撰文丨Enigma

蝙蝠作為眾多人畜共患病病毒的天然宿主，一直以來都是科學界關注的焦點。 從 SARS 、 MERS 到 COVID-19 ，這些威脅人類健康的病毒都與蝙蝠有著千絲萬縷的聯系。然而，由于缺乏合適的模型系統，全面探索蝙蝠與病原體之間的相互作用以及評估病毒溢出風險的研究受到了極大的限制。

2025 年 5 月 15 日，來自韓國基礎科學研究所等機構的研究團隊在 Science 雜志上發表了題為 Diverse bat organoids providepathophysiological models forzoonotie viruses 的重要研究成果。他們 開發了一種多物種、多器官的蝙蝠類器官模型，為研究人畜共患病病毒提供了全新的平臺 。這一成果有望在病毒監測、抗病毒藥物研發等領域發揮重要作用，為人類防控傳染病提供新的思路和工具。

蝙蝠是名副其實的 “ 病毒庫 ” ，它們攜帶了多種對人類極具威脅的病毒。世界衛生組織將人畜共患病定義為任何能夠自然地從脊椎動物傳播給人類的疾病。歷史上，許多大流行病，如黑死病、西班牙流感、香港流感和 COVID-19 ，都源于人畜共患病病原體。據估計，人類中約 75% 的新的或新興傳染病起源于人畜共患病。

隨著氣候變化和人類對野生動物棲息地的侵占，蝙蝠與人類之間的自然生態屏障正在逐漸消失，病毒溢出的風險日益增加。然而，當前研究蝙蝠攜帶病毒的生理模型非常有限。大多數通過宏基因組學研究發現的蝙蝠病毒尚未被分離出來，主要原因是缺乏合適的蝙蝠模型系統來培養這些病毒。現有的蝙蝠類器官模型大多來自熱帶果蝠，其區域和物種的特殊性限制了它們在全球人畜共患病研究中的應用。

為了填補這一研究空白，研究團隊建立了來自五個蝙蝠物種和四種器官類型的類器官模型。這些物種包括東亞食蟲蝙蝠科和菊頭蝠科的成員，它們的地理分布比以往類器官研究中使用的物種更廣泛。

研究人員收集了野生蝙蝠，獲取組織樣本，并通過細胞色素 b 基因對物種進行了鑒定。他們使用成熟的方法生成類器官，并成功在體外維持類器官和原代細胞至少六個月。值得注意的是，除了 aurascens 的小腸類器官需要使用商業的人類 IntestiCult TM 類器官生長培養基外，其他物種的培養條件沒有物種特異性差異。

通過多重免疫組織化學和單細胞 RNA 測序等技術，研究團隊對類器官的細胞多樣性和上皮組織組成進行了表征。結果顯示，這些類器官能夠很好地重現蝙蝠原生上皮組織的復雜組成，包括呼吸道、腎臟和腸道等器官的特征細胞類型。例如，在呼吸道類器官中，觀察到了纖毛細胞、杯狀細胞、基底干細胞等的存在；在腎臟類器官中，發現了近端小管、遠端小管、集合管等結構的標記物。

研究團隊利用這些類器官模型，研究了多種人畜共患病病毒的感染特性。他們發現，蝙蝠呼吸道類器官對 SARS-CoV-2 和 MERS-CoV 的敏感性存在物種差異。盡管某些蝙蝠物種的 ACE2 RNA 表達和 SARS-CoV-2 刺突受體結合域的計算預測結合親和力較高，但大多數呼吸道類器官不支持 SARS-CoV-2 的主動復制。然而，當使用慢病毒系統異位表達人類 TMPRSS2 時，某些蝙蝠的支氣管肺泡類器官可以被 SARS-CoV-2 感染。

對于 MERS-CoV ，研究發現其在某些蝙蝠物種的呼吸道類器官中表現出強勁的復制能力，這與這些物種中 MERS-CoV 受體 DPP4 的高表達水平以及 DPP4 與 MERS-CoV RBD 的較高結合親和力有關。

此外，蝙蝠呼吸道類器官對禽流感 A 病毒表現出廣泛的敏感性，這與它們同時表達禽和人流感病毒受體（ α-2,3 和 α-2,6 唾液酸）有關。

利用類器官平臺，研究團隊成功從蝙蝠糞便樣本中分離和鑒定了蝙蝠源性哺乳動物正呼腸孤病毒和副粘病毒。他們從蝙蝠糞便樣本的上清液中分離出 MRV ，并在多種蝙蝠類器官中證實了其生長能力。 TEM 分析顯示該病毒具有大多數 MRV 株的二十面體形態，全 RNA 測序表明其可能由四種不同的 MRV 株重組而來。

研究團隊還檢測到一種副粘病毒，該病毒與 Shaan 病毒 B16-40 最為接近，在蝙蝠氣管和小腸類器官中復制效率最高，與 ShaV 的腸道和呼吸道上皮趨向性一致。

蝙蝠類器官平臺還被用于抗病毒藥物的療效測試。研究人員將 3D 蝙蝠類器官適應為 2D 格式，用于評估瑞德西韋、莫努匹拉韋和 / 或利巴韋林的抗病毒效果。結果顯示， 2D 系統能有效重現 3D 類器官中觀察到的物種特異性 MERS-CoV 復制，并且在評估抗病毒藥物效果方面優于 Vero E6 細胞。例如，瑞德西韋能有效抑制蝙蝠 MRV 分離株在蝙蝠氣管類器官中的復制，但在 Vero E6 細胞中則沒有這種效果。

這項研究成功開發并測試了來自非熱帶食蟲蝙蝠的多物種、多器官類器官平臺，為研究威脅人類健康的人畜共患病病毒提供了有力工具。該平臺支持多種人畜共患病病毒的生長，并成功分離和鑒定了蝙蝠源性病毒，凸顯了類器官在研究跨多個器官系統的病毒 - 宿主相互作用中的實用性。此外，該平臺還允許對一系列蝙蝠源性病毒進行同步監測和快速藥物療效測試。

然而，這項研究也存在一些局限性。例如， Vespertilionidae 物種缺乏參考基因組，限制了對類器官的深入遺傳分析。此外，盡管類器官模型能夠模擬病毒感染動態，但它們不能完全復制復雜的生物系統，如免疫 - 上皮相互作用。未來的研究應該將免疫細胞整合到類器官培養中，以更好地模擬這些系統。

綜上，這項研究為蝙蝠病毒研究開辟了新的途徑，有望在未來的人畜共患病防控中發揮重要作用。隨著技術的不斷進步和模型的不斷完善，我們對蝙蝠與病毒相互作用的理解將更加深入，為開發有效的抗病毒策略和預防未來疫情提供堅實的科學基礎。

science.org/doi/10.1126/science.adt1438

制版人： 十一

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