近日，我院結(jié)直腸外科學(xué)科帶頭人蘭平教授、結(jié)直腸外科六區(qū)主任何曉生主任醫(yī)師團(tuán)隊在腫瘤學(xué)經(jīng)典雜志Cancer Research（中科院一區(qū)，IF=12.5）在線發(fā)表題為“Arginine Deprivation Induces Quiescence and Confers Vulnerability to Ferroptosis in Colorectal Cancer”的研究論文。該研究闡述了結(jié)直腸癌對外源性精氨酸成癮的分子基礎(chǔ)，并據(jù)此提出了將精氨酸剝奪療法應(yīng)用于結(jié)直腸癌治療的可能性。此外，研究團(tuán)隊進(jìn)一步指出了鐵死亡誘導(dǎo)與精氨酸剝奪之間的協(xié)同腫瘤抑制作用，并通過體內(nèi)外實驗對該發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了驗證。該研究成果為靶向腫瘤代謝過程應(yīng)用于結(jié)直腸癌的治療提供了一種全新的思路和策略。

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer, CRC）是我國發(fā)病率第二、死亡率第四的惡性腫瘤，給我國社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民群眾的健康帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。盡管目前結(jié)直腸癌有多種治療方法，但這些治療選擇仍存在一些局限性。因此，如何提高現(xiàn)有治療方法的療效或開發(fā)具有普適性的新型腫瘤治療策略是當(dāng)前腫瘤相關(guān)研究中的關(guān)鍵問題。

代謝重編程是惡性腫瘤的標(biāo)志性特征之一，腫瘤細(xì)胞通過重塑代謝過程以支撐自身快速生長和增殖的需求。在此基礎(chǔ)上，用靶向腫瘤中的異常代謝過程以抑制腫瘤進(jìn)展的方式已經(jīng)成為了一種新興的腫瘤治療策略。其中，基于腫瘤內(nèi)紊亂的氨基酸代謝而開發(fā)的“氨基酸剝奪療法“受到了學(xué)界的廣泛關(guān)注。

蘭平、何曉生團(tuán)隊通過分析多個在線公共數(shù)據(jù)庫，聯(lián)合臨床樣本檢測發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌中存在氨基酸代謝紊亂現(xiàn)象，結(jié)直腸癌組織中的精氨酸合成能力明顯降低。由于鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（OTC）的缺乏，結(jié)直腸癌細(xì)胞無法像正常腸道細(xì)胞一樣自身合成精氨酸，轉(zhuǎn)而對外源性攝入的精氨酸產(chǎn)生依賴性。因此，通過外源性剝奪精氨酸可以起到抑制結(jié)直腸癌進(jìn)展的目的。研究團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，精氨酸剝奪并不能直接殺死結(jié)直腸癌細(xì)胞，而是使其進(jìn)入暫時休眠的狀態(tài)，該過程由AMPK-p53-p21通路所介導(dǎo)。通過轉(zhuǎn)錄組測序分析的手段，研究人員提出通過誘導(dǎo)鐵死亡過程進(jìn)一步消滅精氨酸剝奪狀態(tài)下休眠腫瘤細(xì)胞的策略，并通過多種體內(nèi)外的臨床前模型對該假設(shè)進(jìn)行了驗證。研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸剝奪聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)可以協(xié)同抑制結(jié)直腸癌的進(jìn)展，該聯(lián)合策略在動物體內(nèi)顯示出令人鼓舞的安全性。

該研究對氨基酸剝奪療法在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用場景進(jìn)行了擴(kuò)展，通過對分子機(jī)制的剖析，明確了未來將精氨酸剝奪應(yīng)用于結(jié)直腸癌治療中的可行性。靶向精氨酸代謝過程是結(jié)直腸癌的一個潛在治療靶點。通過飲食調(diào)整剝奪精氨酸聯(lián)合藥物誘導(dǎo)鐵死亡是一種新型的結(jié)直腸癌治療策略。

本研究已獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金面上項目、廣東省自然科學(xué)基金杰出青年項目、廣州市科技計劃項目等項目的資助。中山六院結(jié)直腸外科學(xué)科帶頭人蘭平教授、結(jié)直腸外科六區(qū)主任何曉生主任醫(yī)師為論文共同通訊作者；林彥云博士研究生，張彥鴻、黃天澤碩士研究生為論文共同第一作者。

專家介紹

結(jié)直腸外科 蘭平 教授

二級教授、一級主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院結(jié)直腸外科學(xué)科帶頭人。國務(wù)院特殊津貼獲得者、國之名醫(yī)“卓越建樹”獎獲得者、衛(wèi)生部有突出貢獻(xiàn)中青年專家、國家重點研發(fā)計劃項目首席科學(xué)家、中山大學(xué)首屆名醫(yī)、“南粵百杰”人才、廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才、《中華胃腸外科雜志》主編、人衛(wèi)社五年制 本科《外科學(xué)》教材主編、美國外科醫(yī)師學(xué)院委員（FACS）、英國皇家外科學(xué)院委員（FRCS）、廣東省醫(yī)學(xué)會副會長。

擅長領(lǐng)域：從事結(jié)直腸外科臨床和教學(xué)工作30余年，擅長低位直腸癌的保肛手術(shù)、局部晚期或復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌、克羅恩病并發(fā)癥以及潰瘍性結(jié)腸炎的手術(shù)治療。

研究方向：結(jié)直腸腫瘤篩查與防治；腸道菌群與腸道疾病的關(guān)系；炎癥性腸病、干細(xì)胞、多組學(xué)與腸道免疫微環(huán)境。

出診時間：周一上午

結(jié)直腸外科六區(qū) 何曉生 主任醫(yī)師

主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院結(jié)直腸外科六區(qū)主任、外科教職工第七黨支部書記、外科教研室副主任。

學(xué)術(shù)任職：廣東省醫(yī)院協(xié)會結(jié)直腸外科專委會主任委員、廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會癌癥早診早篩分會副主任委員、廣東省醫(yī)學(xué)會胃腸外科分會青委會副主任委員。“廣東省縣域醫(yī)共體腫瘤防治中心結(jié)直腸癌篩查”項目副組長。

擅長領(lǐng)域：擅長胃腸外科常見病、疑難病的腹腔鏡微創(chuàng)治療，在結(jié)直腸癌、直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)清掃、遺傳性腸癌等手術(shù)治療有豐富的臨床經(jīng)驗，特別對超低位保肛手術(shù)有深入的研究。

科研成果：以第一作者（含共一作者）或共同通訊作者分別在Gastroenterology、Int J Cancer、J Crohns Colitis、EBioMedicine等國際知名期刊發(fā)表論文。主持國家重點研發(fā)計劃課題1項、國家自然科學(xué)基金項目3項、廣東省自然科學(xué)杰出青年基金項目1項。

出診時間：周四上午

感謝林彥云對本文的支持

責(zé)任編輯：張婷婷

初審：戴希安

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