點評 | 段樹民 （上海交通大學松江研究院） 、 陳忠 （浙江中醫藥大學）

神經超興奮性（ neuronal hyperexcitability ）是多種神經系統疾病的共同特征，其中以癲癇最為典型。興奮性與抑制性突觸傳遞失衡（ E/I imbalance ）是導致神經超興奮性的重要原因之一，但是誘導興奮 / 抑制失衡的細胞和分子機制尚不完全明確。

5 月 27 日，南京大學閆超教授、蘇州大學叢啟飛教授、南京鼓樓醫院劉翔宇主任 以 及浙江大學李新建教授團隊在 Nature Neuroscience 在線發表題為

GABA-dependent microglial elimination of inhibitory synapses underlies neuronal hyperexcitability in epilepsy

抑制性神經元釋放的 GABA 激活小膠質細胞

作者首先通過在海人酸 KA 誘導的小鼠癲癇模型中 通過 光纖記錄實驗發現，癲癇發作時抑制性神經元大量釋放 GABA ，這種抑制性神經遞質竟然激活了小膠質細胞！通過在 CX3CR1-GCaMP6s 小鼠 （ 小膠質細胞內特異性表達鈣指示熒光蛋白 ） 上進行在體雙光子成像實驗，作者發現 GABA B 受體阻斷劑可顯著抑制 KA 誘導的小膠質細胞鈣活動，提示 GABA 遞質可能作為 “find-me” 信號，誘導小膠質細胞的激活，并招募小膠質細胞靠近抑制性突觸。

小膠質選擇性細胞 “ 吞噬 ” 抑制性突觸導致興奮 - 抑制失衡

在大腦發育過程中，小膠質細胞的突觸修剪功能對于維持神經系統的正常發育至關重要。那么，癲癇病理狀態下，小膠質細胞是否也影響 了 突觸穩態呢？在 KA 誘導的癲癇小鼠模型中，作者發現海馬錐體層的抑制性突觸隨疾病進程發生了持續性丟失，而興奮性突觸未受明顯影響。進一步，作者通過三維重構分析發現，小膠質細胞的溶酶體中存在大量抑制性突觸 VGAT 信號，提示小膠質細胞吞噬了大量抑制性突觸。更重要的是，抑制小膠質細胞激活或清除小膠質細胞均能有效阻止抑制性突觸丟失，緩解癲癇癥狀。

GABA + 補體 C3 雙信號驅動突觸 “ 修剪 ”

突觸修剪通常由 “find-me” 和 “eat-me” 信號協同完成。作者進一步發現： GABA 通過 GABA B 受體介導 的 “find-me” 信號，激活小膠質細胞； 而 補體分子 C3 則作為 “eat-me” 信號標記抑制性突觸，誘導小膠質細胞對其進行選擇性吞噬。特異性敲除小膠質細胞的 GABA B 受體，或星形膠質細胞的 補體 C3 ，均能顯著降低小膠質細胞對抑制性突觸的吞噬并改善模型小鼠的癲癇癥狀。

人腦樣本驗證：癲癇患者也存在類似機制

研究團隊還對癲癇患者的腦組織進行 了 單細胞核測序，發現同樣存在一群對 GABA 信號高度響應且吞噬能力顯著上調的小膠質細胞亞群，并觀察到其與抑制性神經元的互作增強。實驗證據顯示，患者樣本中小膠質細胞大量吞噬抑制性突觸，進一步驗證這一機制在人類中同樣存在。

圖1. 文章假說機制圖

總之，該研究首次系統揭示了：癲癇疾病狀態下，抑制性神經元釋放的GABA可激活小膠質細胞，小膠質細胞響應GABA信號，并在星形膠質細胞來源的補體分子C3的協助下，選擇性吞噬抑制性突觸，加劇大腦興奮-抑制失衡，進而促進癲癇的發生與進展。這一發現不僅深化了我們對癲癇發病機制的理解，也為開發靶向神經元-膠質細胞互作的全新治療策略提供了科學依據。

南京大學閆超教授、蘇州大學叢啟飛教授、南京鼓樓醫院神經外科劉翔宇主任、浙江大學李新建教授為論文的共同通訊作者，南京大學生命科學學院陳張朋研究員（現 為 上海交通大學松江研究院 PI ）、博士生趙賢森、王素吉、浙江大學博士生蔡若嵐為論文的共同第一作者。本研究還得到了南京大學朱景寧、李靚、張騎鵬教授的 指導 ，以及上海科技大學管吉松教授、中科院神經所徐寧龍、穆宇研究員、安徽醫科大學周洪教授、南京醫科大學楊碩教授、東南大學顧小春教授在轉基因小鼠方面的幫助。

專家點評

段樹民 （ 上海交通大學松江研究院 ）

神經超興奮性是多種神經系統疾病的共同病理特征。近年來，膠質細胞在調控神經網絡興奮性中的作用受到越來越多關注。然而，在疾病狀態下，膠質細胞如何動態感知和反饋調控神經元活動知之甚少。

在本研究中，南京大學閆超團隊從膠質細胞與神經元互作的視角，提出了一個非常有趣的新機制。他們發現，異常放電的神經元通過 GABA 信號激活小膠質細胞，而被激活的小 膠質細胞選擇性吞噬了抑制性突觸，導致其丟失，加劇神經超興奮性，從而促進癲癇進展。這一發現揭示了一種小膠質細胞與神經元之間發生相互作用的新模式，表明疾病狀態的小膠質細胞除了作為炎癥反應的執行者外，還能夠主動感知神經元活動的變化，并反饋調控神經元的功能。值得注意的是，生理狀態下，小膠質細胞主要通過負反饋機制抑制神經元過度興奮，維持神經興奮性穩態；但在癲癇中，小膠質細胞通過正反饋機制導致抑制性突觸丟失，反而加劇了神經元的興奮 - 抑制失衡。

更為重要的是，該研究還揭示小膠質細胞對抑制性突觸的選擇性吞噬依賴于星形膠質細胞分泌的補體 C3 ，提示神經元 - 小膠質細胞 - 星形膠質細胞之間存在高度協調的多細胞網絡互作。這一復雜的細胞間通訊機制為我們理解神經環路在疾病中的可塑性提供了新的視角。

這項工作不僅深化了我們對癲癇發病機制的認識，更提示小膠質細胞在多種神經系統疾病中都有可能扮演 “ 異常突觸修剪者 ” 的角色。未來，靶向小膠質細胞活性或其關鍵調控通路，有望為癲癇等神經系統疾病提供全新的治療策略。

專家點評

陳忠 （浙江中醫藥大學）

癲癇是一種常見的神經系統疾病，約 30% 的患者會進展為耐藥性癲癇，尚缺乏有效的治療藥物。長期以來，癲癇的病理機制研究主要聚焦于神經元異常放電與神經環路重塑，包括我們實驗室在內（ Wang et al., Neuron, 2019 ），國內外多個團隊的研究系統揭示了神經元功能環路異常在癲癇發生發展中的作用。近年來，膠質細胞在癲癇中的作用也逐漸受到重視，南京大學閆超教授團隊在該領域持續開展了原創性研究。 2023 年，他們發表在Nature Neuroscience的工作首次發現星形膠質細胞的脂質代謝異常可促進癲癇進展。在剛剛上線的這項研究中，他們又提出了一個小膠質細胞參與癲癇病理的新機制：癲癇狀態下的神經元通過 GABA 信號激活高表達 GABA-B 受體的小膠質細胞；在星形膠質細胞來源的補體 C3 參與下，小膠質細胞選擇性吞噬抑制性突觸，加劇神經元興奮 - 抑制失衡，促進癲癇發生與進展。該機制不僅在小鼠癲癇模型中獲得充分證實，還在癲癇病人的手術樣本中得到驗證。進一步，小鼠模型中靶向敲除小膠質細胞的 GABA-B 受體或星形膠質細胞的補體 C3 ，亦或藥理學阻斷相關信號通路，均能有效保護抑制性突觸，并顯著改善癲癇癥狀。這些發現從小膠質細胞 - 神經元互作的角度，揭示了癲癇發生發展的新機制，是癲癇基礎研究領域的重大進展。該研究不僅加深了我們對神經元 - 膠質細胞互作在癲癇發病機制中的認識，也為耐藥性癲癇的治療提供了潛在的新靶點。

副研究員和博士后招聘：

南京大學閆超 實驗室 長期招聘博士后和副研究員。閆超教授是國家級海外高層次青年人才和江蘇省杰出青年基金獲得者，現任南京大學生理系主任，課題組致力于神經元 - 膠質細胞互作 研究， 代表性論文發表于 Nature , Nature Neuroscience (2023, 2025), Cell Research (2021, 2023), JCI 等 高水平 期刊。 歡迎有識之士加入！請有意者投遞 簡歷。

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