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目前認為，他汀類藥物可以通過調脂、改善內皮功能、穩定斑塊、抑制血管炎癥、預防動脈粥樣硬化等多種作用來保護心腦血管，可以說治療心腦血管疾病沒“他”不行。但是，他汀類藥物也并非萬能，很多情況下單靠“他”并不能達到理想的治療效果，這時往往需要聯合用藥。誰能助“他”一臂之力？“老九”來了？

今天我們所說的這個“老九”就是前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑。他們是近年來研發的一類新型降脂藥物，臨床效果顯著。研究[1]顯示，PCSK9抑制劑能降低機體中PCSK9結合LDL受體(LDLR)的能力，減少PCSK9介導的LDLR分解，清除機體中的低密度脂蛋白(LDL)，進而發揮降脂作用。

目前國內上市的PCSK9抑制劑僅有阿利西尤單抗與依洛尤單抗。二者的藥理機制相似，但阿利西尤單抗表現出更好的生物利用度及更長的藥物半衰期，這可能是兩種藥物降脂效果存在差異的原因之一[2]。

本文僅就近年PCSK9抑制劑聯合他汀類藥物在腦血管病治療中的應用進行總結，以供臨床參考。

1.依洛尤單抗+他汀

治療輕型急性缺血性腦卒中

輕型腦卒中占缺血性腦卒中的比例超過50％[3]，早期阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗治療是非心源性輕型缺血性腦卒中患者的標準治療方案[4]，但仍有30％的患者預后不良，且輕型腦卒中患者中的比例有逐年增加的趨勢[5]。

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是缺血性腦卒中二級預防的首要降脂靶點[6]。以依洛尤單抗為代表的PCSK9抑制劑，通過減少LDLR的降解而促進LDL-C的清除，可顯著降低LDL-C水平。PCSK9抑制劑尚不是缺血性腦卒中急性期降脂治療的初始首選，目前的指南建議在他汀或他汀聯合依折麥布的基礎上使用，除非他汀不耐受或他汀治療有禁忌證[6-7]。

臨床治療結果顯示[8]，輕型急性缺血性腦卒中早期使用依洛尤單抗可能是安全的，依洛尤單抗聯合或不聯合他汀均較單用他汀實現更高的LDL-C達標率。

用藥方法：依洛尤單抗通常在以下情況使用：基線LDL-C≥2.6mmoL／L；應用中等強度他汀，LDL-C水平仍≥1.8mmol／L；他汀類藥物不耐受或有禁忌癥；肝功能不全。依洛尤單抗注射液140mg皮下注射，2周1次，初始療程為4周。他汀類藥物應用阿托伐他汀20mg或瑞舒伐他汀10mg或匹伐他汀Img，每晚口服1次。降脂藥物通常在人院后24 h內開始使用。

2.阿利西尤單抗+瑞舒伐他汀

治療急性缺血性腦卒中，對血脂水平和短期預后的影響

急性缺血性腦卒中是最常見的腦血管病，目前他汀類藥物仍是降脂治療的基石，從而降低缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作的發生率。但是由于其劑量加倍的6%效應及大劑量用藥后不良反應較多，導致患者早期及長期LDL-C達標率低且服藥依從性差。因此，能夠進一步改善臨床預后并具有令人滿意安全的新療法仍需探求。

臨床治療結果顯示[9]，急性缺血性腦卒中患者應用PCSK9抑制劑阿利西尤單抗皮下注射聯合瑞舒伐他汀口服（無論是中、高劑量）治療后LDL-C水平較基線顯著降低，同時可延長卒中復發時間，減少肝功能不全等不良反應，安全性高。其中阿利西尤單抗聯合10mg中劑量瑞舒伐他汀(B組)效果更佳。

用藥方法：發病72h內、血脂≥2.6 mmol/L的急性缺血性腦卒中患者采用隨機數字表法分組：A組（瑞舒伐他汀20 mg，1次/d）、B組（瑞舒伐他汀10mg，1次/d+阿利西尤單抗75 mg，1次/2周）和C組（瑞舒伐他汀20 mg，1次/d+阿利西尤單抗75 mg，1次/2周），連續治療90d。患者其他治療均按照指南和常規進行。

3.依洛尤單抗+他汀

治療急性腦梗死，對患者近期預后的影響

過去的研究已證明他汀類藥物可降低LDL-C水平，并降低包括缺血性卒中在內的心腦血管疾病風險。然而，相當一部分的卒中幸存者不能耐受這些藥物或沒有達到理想的LDL-C目標。最新的證據發現，在患有動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者中，他汀類藥物聯合PCSK9抑制劑可以安全有效地降低心血管風險[10]。

臨床治療結果顯示[11]，急性腦梗死患者應用他汀聯合PCSK9抑制劑依洛尤單抗治療，可有效降低外周炎癥反應，顯著降低卒中復發率，且復發時間明顯延長。與單用他汀類藥物相比，聯合用藥組可顯著降低患者的血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、LDL-C水平，改善患者的神經功能和短期預后。

用藥方法：患者發病24h內按照指南推薦啟動他汀治療，在他汀治療基礎上于發病24h內和發病后15d分別皮下注射依洛尤單抗140mg。隨訪90d評估療效。

4.依洛尤單抗+阿托伐他汀

治療顱內動脈粥樣硬化性狹窄（ICAS），對血脂及顱內動脈狹窄程度的影響

ICAS是導致缺血性卒中的重要原因，調脂治療是ICAS藥物治療的重要策略。已證實，高劑量他汀類藥物可通過抑制3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶降低血清LDL，并穩定ICAS的動脈斑塊[12-13]。但高劑量他汀會使患者出現肌肉疼痛、肝功能異常和腎功能不全等藥物不良反應[14]。因此，目前中等劑量他汀單藥治療是ICAS患者臨床主要的降脂治療方式。

國外指南提出LDL較基線降低≥50%，及LDL<1. 4 mmol/L對于預防患者再次卒中具有積極意義[15]。研究發現，PCSK9抑制劑治療高脂血癥患者可降低LDL水平約60%[16]。目前PCSK9抑制劑在冠狀動脈粥樣硬化的治療和預防中已被廣泛應用[17-18]，但對ICAS患者治療的效果研究較少。

臨床治療結果顯示[19]，與單獨使用中等強度阿托伐他汀相比，聯合依洛尤單抗不僅可降低ICAS患者LDL水平，還可顯著降低ICAS患者的動脈狹窄程度，這提示PCSK9抑制劑可能具有穩定和緩解顱內動脈粥樣硬化的作用，且具有較高安全性。

用藥方法：阿托伐他汀鈣片10~40mg，1次/d，口服；依洛尤單抗注射液140 mg，皮下注射，1次/2周。若患者治療過程中出現藥物不良反應，包括肌肉酸痛、轉氨酶升高等其他他汀類藥物治療相關的藥物不良反應，僅調整阿托伐他汀劑量。患者在治療12周后評估療效。

5.阿利西尤單抗+阿托伐他汀

治療老年他汀不耐受腦梗死合并高脂血癥

腦梗死合并高脂血癥患者處于雙重高風險，探索他汀不耐受腦梗死合并高脂血癥患者的高效、安全降脂治療方案意義重大。阿利西尤單抗可抑制PcsK9與LDL-C受體結合，提升肝臟對LDL-C的攝取能力，降低血液中LDL-C表達[20]。目前，阿利西尤單抗聯合阿托伐他汀間歇治療老年他汀不耐受腦梗死合并高脂血癥研究尚少。

臨床治療結果顯示[21]，阿利西尤單抗聯合阿托伐他汀間歇治療老年他汀不耐受腦梗死合并高脂血癥患者療效顯著，可明顯改善患者神經功能，調節血脂水平，降低血液黏度，改善斑塊情況，且安全性良好。

用藥方法：全部患者均為他汀不耐受腦梗死合并高脂血癥患者，隨機分為研究組和對照組各34例。對照組給予阿托伐他汀間歇治療，口服阿托伐他汀鈣片20 mg／次，2次／周；研究組在此基礎上皮下注射阿利西尤單抗75mg／次，1次／2周。兩組均連續治療4周。

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參考文獻

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責任編輯：夢琳

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