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從機(jī)制探討：GLP-1RA是如何保護(hù)肝臟的？

整理：鹿其臨

審核專家：饒慧瑛教授

近年來，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）相關(guān)的治療藥物迅速發(fā)展，積累了不少臨床證據(jù)，成為糖尿病治療領(lǐng)域的焦點(diǎn)。2025年正是GLP-1RA臨床應(yīng)用的二十周年，恰逢第二十一屆北大糖尿病論壇會(huì)議于2025年5月23~25日在北京隆重召開，多位國(guó)內(nèi)外糖尿病領(lǐng)域的專家于會(huì)上深入探討了GLP-1RA的相關(guān)資訊。其中，來自北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)肝病研究所的饒慧瑛教授帶來了“基于GLP-1類多肽藥物的肝臟保護(hù)作用與機(jī)制”的講題分享。

圖1 饒教授的主題分享

饒教授介紹道，自1983年發(fā)現(xiàn)GLP-1，人們很快在1986年就將GLP-1與糖尿病聯(lián)系在了一起，1993年又發(fā)現(xiàn)外源性GLP-1可改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制，到如今2025年GLP-1受體激動(dòng)劑臨床應(yīng)用20年，已有多年歷史。

而人們對(duì)GLP-1RA在肝臟中作用的了解，最早可以追溯到2006年。一項(xiàng)在

HEPATOLOGY

緣起：從糖尿病、肥胖人群中發(fā)現(xiàn)GLP-1對(duì)肝酶的改善作用

脂肪肝是第一大慢性肝病，流行率約30%，遠(yuǎn)高于其他代謝疾病，包括糖尿病、高脂血癥、高血壓。而GLP-1對(duì)肝臟的作用最早在糖尿病、肥胖人群中發(fā)現(xiàn)：其對(duì)脂肪肝、轉(zhuǎn)氨酶高的患者的肝酶有改善作用。

2013年的LEAD1-6薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑，利拉魯肽可明顯降低肝酶異常T2DM患者的肝酶水平，尤其高劑量利拉魯肽，基線谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）高的患者使用利拉魯肽后ALT的下降有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而ALT正常的患者則沒有明顯變化[2]。在中國(guó)人群中也發(fā)現(xiàn)，在T2DM合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的人群中，艾塞那肽治療能顯著降低肝酶水平，包括ALT和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），且效果比使用胰島素更加明顯[3]。

2012年一項(xiàng)納入25項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在體重指數(shù)（BMI）≥25kg/m2的肥胖患者中，無論是否患有T2DM，使用艾塞那肽或利拉魯肽進(jìn)行治療，絕大部分研究的結(jié)果都顯示GLP-1RA對(duì)轉(zhuǎn)氨酶有顯著改善。饒教授介紹道，在得到以上種種發(fā)現(xiàn)后，對(duì)于GLP-1RA對(duì)肝臟功能的改善作用來到了求證階段。

求證：在NAFLD人群中，GLP-1RA對(duì)可否改善脂肪肝？

Lira-NAFLD研究是一項(xiàng)早期的探索性研究，其通過質(zhì)子磁共振波譜評(píng)估了利拉魯肽對(duì)血糖控制不佳的T2DM患者肝臟脂肪含量的變化作用，其中83%的患者基線時(shí)合并NAFLD（肝脂肪含量≥5.5%）。結(jié)果顯示，利拉魯肽1.2mg治療6個(gè)月后，包括合并NAFLD在內(nèi)的所有患者肝臟脂肪含量都顯著下降（所有患者下降31%，合并NAFLD患者下降33%），證實(shí)了GLP-1RA對(duì)脂肪肝的改善作用[4]。

圖2 Lira-NAFLD研究結(jié)果

一項(xiàng)多因素回歸分析顯示，肝臟脂肪含量的下降與體重減輕、年齡以及代謝指標(biāo)甘油三酯、糖化血紅蛋白（HbA1c）改善等因素相關(guān)，說明GLP-1可能通過調(diào)節(jié)血糖、血脂的代謝來間接影響到肝臟脂肪含量的變化情況。而中國(guó)的Light-On研究在T2DM合井NAFLD患者中探索了利拉魯肽、西格列汀對(duì)比甘精胰島素對(duì)體重及肝脂肪含量變化的作用，發(fā)現(xiàn)三組間HbA1c的差異不大，而利拉魯肽對(duì)減少體重和肝臟脂肪有明顯作用，西格列汀對(duì)減少肝臟脂肪也有一定作用[5]。

再驗(yàn)證：活檢證實(shí)GLP-1RA對(duì)肝臟組織學(xué)的作用

早期研究多通過無創(chuàng)的磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）手段評(píng)估肝臟脂肪的含量變化，饒教授指出，作為肝病醫(yī)生，不僅應(yīng)該關(guān)注患者的肝臟脂肪水平，更應(yīng)關(guān)注患者的肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)注患者的肝病臨床結(jié)局。因此我們希望GLP-1RA能給肝臟炎癥，尤其肝纖維化帶來改善，此時(shí)的評(píng)估就不能僅停留在無創(chuàng)檢驗(yàn)，而需進(jìn)行肝活檢來評(píng)估肝臟的炎癥、纖維化有無好轉(zhuǎn)。

LEAN研究通過活檢的手段探索了1.8mg利拉魯肽在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中對(duì)肝臟組織學(xué)的作用。結(jié)果顯示，經(jīng)過48周治療，對(duì)比安慰劑，利拉魯肽可有效改善肝臟組織學(xué)，定義為NASH緩解（肝細(xì)胞氣球樣變消失）且肝纖維化無惡化（Kleiner纖維化分期進(jìn)展）（9% vs 39%；P=0.019），提示GLP-1RA能給脂肪肝患者的炎癥帶來明顯改善，且能改善NASH疾病活動(dòng)度、延緩肝臟纖維化的惡化[6]。

圖3 利拉魯肽改善NASH疾病活動(dòng)度、延緩肝臟纖維化惡化

饒教授介紹道，2018-2019年間，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)發(fā)布的指南對(duì)脂肪肝的新藥研發(fā)提出了要求：對(duì)于2b期臨床研究，推薦用活檢肝臟組織學(xué)作為主要終點(diǎn)；對(duì)于3期試驗(yàn)則要求組織學(xué)改善為替代終點(diǎn)，肝臟相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)降低為硬終點(diǎn)。至此，NASH藥物開發(fā)進(jìn)入新時(shí)代。

此后，一項(xiàng)全球多中心的2b期試驗(yàn)評(píng)估了司美格魯肽周制劑治療NASH的療效，結(jié)果顯示司美格魯肽能緩解脂肪性肝炎且肝纖維化無惡化，高劑量組的炎癥緩解率相較安慰劑組提高36.1%，還可延緩肝纖維化的進(jìn)展。饒教授還特別提到了MAFLD和MASH更名一事，強(qiáng)調(diào)關(guān)注患者的代謝風(fēng)險(xiǎn)因素。

而在2021年展開的首個(gè)GLP-1RA治療MASH的3期臨床試驗(yàn)（ESSENCE）中評(píng)估了司美格魯肽對(duì)MASH肝臟組織學(xué)及肝臟相關(guān)臨床事件風(fēng)險(xiǎn)的改善。中期研究結(jié)果顯示，治療72周，2.4mg司美格魯肽達(dá)到了MASH緩解和肝纖維化改善的雙重主要終點(diǎn)。相較安慰劑，司美格魯肽對(duì)炎癥的緩解提升了28.9%，肝纖維化的改善提升了14.4%（P均＜0.0001）[7]。

饒教授表示，雖然GLP-1RA的研發(fā)已來到3期試驗(yàn)，但這類藥物還有很深的潛力可供挖掘，近年來，雙受體、多受體GLP-1RA的藥物開發(fā)進(jìn)行得如火如荼。針對(duì)肝臟炎癥相關(guān)靶點(diǎn)的研究也十分火熱，主要集中在GLP-1單受體/多受體激動(dòng)劑、FGF21類似物、THR-β激動(dòng)劑的研發(fā)，未來或許將有多個(gè)治療靶點(diǎn)藥物可進(jìn)行聯(lián)用。

未來還需解答的問題

在講授的最后，饒教授分享了未來GLP-1RA還需解決的問題，為GLP-1RA的研究方向提供的巧思。首先是GLP-1RA改善MASH和纖維化的機(jī)制是什么，是否來源于對(duì)代謝功能障礙的改善？還是存在直接作用的機(jī)制？其次，臨床上對(duì)于肝纖維化的改善甚至逆轉(zhuǎn)還存在巨大的治療需求空間，單用GLP-1RA并未能取得滿意的效果，是否不同靶點(diǎn)藥物的聯(lián)用才是更好的出路？

再者，對(duì)于MASH患者遠(yuǎn)期結(jié)局的改善不僅要考慮到肝臟，心血管結(jié)局也是重點(diǎn)。那么MASH藥物對(duì)血管的保護(hù)作用是否與肝臟保護(hù)作用具有同等重要的意義？饒教授表示，這些問題期待在未來的研究中能取得答案，造福更多脂肪肝患者。

專家簡(jiǎn)介

饒慧瑛教授

主任醫(yī)師、二級(jí)教授、博士研究生導(dǎo)師

北京大學(xué)肝病研究所所長(zhǎng)

北京大學(xué)人民醫(yī)院感染與肝病中心副主任

北京大學(xué)杰出青年醫(yī)師

國(guó)家健康科普專家?guī)斐蓡T

中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)促進(jìn)消除病毒性肝炎工作委員會(huì)副主任委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)委員、脂肪肝學(xué)組副組長(zhǎng)

北京醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)副主任委員、丙型肝炎學(xué)組副組長(zhǎng)

北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)副主任委員

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參考文獻(xiàn)：

[1]Ding X, Saxena NK, Lin S, Gupta NA, Anania FA. Exendin-4, a glucagon-like protein-1 (GLP-1) receptor agonist, reverses hepatic steatosis in ob/ob mice. Hepatology. 2006 Jan;43(1):173-81. doi: 10.1002/hep.21006. Erratum in: Hepatology. 2006 Aug;44(2):515. Gupta, Narita [corrected to Gupta, Nitika Arora]. PMID: 16374859; PMCID: PMC2925424.

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[3]Shao N, Kuang HY, Hao M, Gao XY, Lin WJ, Zou W. Benefits of exenatide on obesity and non-alcoholic fatty liver disease with elevated liver enzymes in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2014 Sep;30(6):521-9. doi: 10.1002/dmrr.2561. PMID: 24823873.

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[6]Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, Barton D, Hull D, Parker R, Hazlehurst JM, Guo K; LEAN trial team; Abouda G, Aldersley MA, Stocken D, Gough SC, Tomlinson JW, Brown RM, Hübscher SG, Newsome PN. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016 Feb 13;387(10019):679-690. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00803-X. Epub 2015 Nov 20. PMID: 26608256.

[7]Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I, ?stergaard LH, Long MT, Kj?r MS, Cali AMG, Bugianesi E, Rinella ME, Roden M, Ratziu V; ESSENCE Study Group. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. N Engl J Med. 2025 Apr 30. doi: 10.1056/NEJMoa2413258. Epub ahead of print. PMID: 40305708.

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責(zé)任編輯｜小林

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