在癌癥免疫治療中，STING 通路一直被視為激活抗腫瘤免疫的關鍵。該通路可調動 I 型干擾素、激活樹突狀細胞和細胞毒性 T 細胞的通路，理論上能讓腫瘤微環境從「免疫沙漠」變為「免疫戰場」。

但很遺憾，現實很骨感。直接激活的藥物要么如同莽夫，直接開啟狂暴（啟動細胞因子風暴），要么局限在瘤內，幫助有限。此外，腫瘤微環境中的 ENPP1 能夠降解激活 STING 的關鍵分子 cGAMP，這也為治療帶來了頭疼的問題。

英矽智能在一項研究中，使用多種 AI 技術與來自患者的多組學數據得出一項結論：與其直接激活 STING ，不如抑制 ENPP1，讓腫瘤自己分泌的 cGAMP 積攢起來，進而被動激活 STING。

這項研究以「Oral ENPP1 inhibitor designed using generative AI as next generation STING modulator for solid tumors」為題，于 2025 年 5 月 23 日刊登于《Nature Communications》。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-59874-0

全新思路的發現與拓展

研究團隊用 PandaOmics 平臺分析了大量患者多組學數據，發現 ENPP1 在三陰性乳腺癌、肝癌、卵巢癌等「免疫冷腫瘤」中不僅呈高表達，還和 STING 通路活性呈負相關。

打個比方來說，ENPP1 就像腫瘤微環境里的剎車，踩得越狠，STING 通路越難激活，患者預后越差。

在結直腸癌和胃癌的空間轉錄組數據中，ENPP1 高表達區域基本無法采取任何免疫措施，CD8+ T 細胞和促炎巨噬細胞都對此敬而遠之。

而對于反向抑制 ENPP1 這種全新的思路，如何鎖定 ENPP1 作為新型免疫檢查點，成了這場戰役的核心策略。

圖 1：ENPP1 在實體瘤中作為固有免疫檢查點的驗證及 ENPP1 靶向策略的優先級確定。

傳統藥物研發像大海撈針，但生成式 AI 讓這一切變得高效。

研究團隊采用 Chemistry42 平臺，以已知 ENPP1 抑制劑 QS1 和 QPS2 為起點，通過設置指定結合點和多模型優化，短短幾步就生成了苗頭化合物 ISM7516。該分子抑制 cGAMP 降解的 IC(50) 低至 2.55 nM，比前輩 QS1 強了 50 多倍。

圖 2：生成式 AI 輔助發現的 ENPP1 抑制劑。

但 AI 的迭代還沒有結束。通過分子對接和結合能計算（Alchemistry 模塊），團隊發現 ISM7516 的磺酰胺基團和苯甲基能與 ENPP1 形成關鍵氫鍵和疏水作用。

他們將甲氧基換成甲基，搭配上氟原子增強親和力，再通過 ADMET 預測排除肝藥酶誘導和心臟毒性風險。最終，口服生物利用度高、選擇性強的 ISM5939 誕生了。

ISM5939 對 ENPP1 的 IC(50) 低至 0.63 nM，對 ENPP2 和 ENPP3 的選擇性超過 15000 倍，堪稱指哪打哪的精準武器。

從實驗室到小鼠模型

在細胞實驗中，ISM5939 展現了它的性能：在表達 ENPP1 的乳腺癌細胞里，它能讓分泌到細胞外的 cGAMP 水平提升數倍，而且這種效果在 ENPP1 敲除細胞中消失，證實了靶向操作的真實性。

更妙的是，它激活 STING 通路靠的是「借刀殺人」—— 讓腫瘤分泌的 cGAMP 被樹突狀細胞攝取，而非直接刺激 T 細胞，避免了傳統 STING 激動劑的誤傷。

在小鼠模型中，ISM5939 口服給藥后，腫瘤里的 cGAMP 和 IFN-β 水平顯著升高，對應的腫瘤微環境里促炎的 M1 型巨噬細胞增多，CD8+ T 細胞分泌更多穿孔素和干擾素。

圖 3：ISM5939 保護腫瘤分泌的 cGAMP，并在 APC 中協調非細胞自主的 STING 激活。

這些要素與 PD-1 抑制劑聯用時，在 MC38 結直腸癌模型中實現了 1+1>2 的效果，腫瘤抑制率比單藥高 40% 以上。對化療耐藥的三陰性乳腺癌模型，ISM5939 聯合順鉑也能讓 cGAMP 水平翻倍，腫瘤生長速度減半。

對比傳統 STING 激動劑 diABZI 和 MSA-2，它不會誘導血漿中 IFN-β、IL-6 等炎癥因子飆升，也不會殺死 T 細胞。在大鼠和犬的 28 天毒性實驗中，即使高劑量給藥，也沒有嚴重副作用，肝腎指標基本正常——這對臨床轉化至關重要。

別出心裁的探索方式

實體瘤治療歷來是硬骨頭，尤其是對免疫檢查點抑制劑耐藥的病癥，患者往往面臨無藥可用的困境。

ISM5939 的出現，不僅提供了口服 STING 調節劑的全新治療方式，，更展現了 AI 在藥物研發中的獨特價值：從靶點發現到分子優化，它能快速整合多維度數據，極大幅度地降低傳統研發的試錯成本。

當然，AI 不是萬能的。論文也坦言，如何預測患者對 ENPP1 抑制劑的響應，如何應對腫瘤微環境的異質性，仍是未來需要攻克的難題。

但至少從靶點驗證到藥物優化，AI 展現了它高效整合數據和預測分子特性的能力，而 ISM5939 在多種小鼠模型中的優異表現，更預示著其臨床轉化的潛力。

未來，隨著生物標志物研究的深入，ENPP1 抑制劑有望與現有療法聯合，為「免疫冷腫瘤」患者打開新的治療窗口 —— 這既是 AI 驅動藥物研發的里程碑，也是人類對抗癌癥的重要一步。