摘要：疫苗佐劑作為提升疫苗免疫原性的關鍵成分，在疫苗研發中扮演著不可或缺的角色。本文系統梳理了疫苗佐劑的發展脈絡，從最初的鋁鹽應用到現代基于系統生物學和人工智能的精準設計，深入解析了佐劑的作用機制、已獲批產品的臨床應用及正在進行的臨床試驗進展。文章特別關注了新型佐劑系統如 TLR 激動劑、脂質體和乳劑的創新應用，以及微生物組、代謝和表觀遺傳調控在佐劑開發中的前沿探索。通過整合最新研究成果，展望了佐劑未來發展方向，為理解疫苗增效技術提供了全面視角。

一、疫苗佐劑：提升疫苗效力的關鍵 “助手”（一）佐劑的核心使命：彌補抗原免疫原性短板

疫苗的本質是通過抗原刺激機體產生免疫反應，但高度純化的重組蛋白、合成肽等抗原往往存在免疫原性不足的問題，難以引發持久有效的免疫應答。佐劑的出現正是為了彌補這一缺陷，其核心功能是增強抗原的免疫原性，延長抗原在體內的停留時間，調節免疫反應的類型和強度，從而實現更高效的疫苗保護效果。

（二）佐劑的發展歷程：從偶然發現到理性設計

1925 年，Ramon 首次發現面包屑、瓊脂等物質可增強白喉毒素的抗體效價，開啟了佐劑研究的序幕。1926 年，Glenny 證實鋁鹽與抗原混合可改善免疫反應，奠定了鋁鹽作為第一代佐劑的地位。1997 年，MF59 作為首個非鋁佐劑獲批用于流感疫苗，標志著佐劑發展進入多元化階段。近十年，隨著免疫學和分子生物學的突破，佐劑設計從經驗性篩選轉向基于免疫機制的理性設計，TLR 激動劑、脂質體等新型佐劑系統不斷涌現。

二、佐劑作用機制：解碼免疫激活的 “分子密碼”（一）模式識別受體：佐劑作用的核心靶點

佐劑的免疫激活作用主要通過激活模式識別受體（PRRs）實現，其中 Toll 樣受體（TLRs）是研究最為深入的一類。TLRs 分布于免疫細胞表面或內體中，可識別病原體相關分子模式（PAMPs）和損傷相關分子模式（DAMPs）。例如，TLR4 激動劑單磷酰脂質 A（MPL）可激活樹突狀細胞，促進細胞因子分泌和抗原呈遞；TLR9 激動劑 CpG 寡核苷酸則通過模擬細菌 DNA 結構，誘導 Th1 型免疫反應。

（二）雙重作用模式：免疫刺激與遞送系統

佐劑可分為免疫刺激劑和遞送系統兩大類。免疫刺激劑如 QS21 皂苷、細胞因子等直接作用于免疫細胞；遞送系統如鋁鹽、乳劑、脂質體等則通過抗原緩釋、靶向遞呈等方式增強免疫應答。值得注意的是，許多遞送系統同時具有免疫刺激功能，如 MF59 乳劑可通過激活組織駐留單核細胞，營造局部免疫微環境（表 1）。

表 1：已獲批用于人類疫苗的佐劑

（三）炎癥小體與免疫記憶塑造

鋁鹽佐劑的作用機制一直是研究熱點，最新研究表明其可通過激活 NLRP3 炎癥小體，誘導 IL-1β 和 IL-18 釋放，進而促進 Th2 型免疫反應。此外，佐劑誘導的組織駐留記憶 T 細胞（TRM）形成是長效免疫保護的關鍵，Matrix-M 等佐劑可通過快速遞呈抗原至引流淋巴結，促進 TRM 細胞的分化和維持。

三、臨床應用中的佐劑：從單一成分到復合系統（一）鋁鹽佐劑：百年經典的持續革新

盡管鋁鹽佐劑已應用近百年，但其作用機制仍在不斷被解析。鋁鹽通過抗原吸附形成 “depot 效應”，緩慢釋放抗原，同時通過表面電荷、配體交換等物理化學作用影響抗原穩定性。最新研究發現，鋁鹽可誘導宿主 DNA 釋放，通過 STING 通路增強抗原呈遞。目前，鋁鹽仍廣泛應用于乙肝、肺炎球菌等疫苗，并與 TLR 激動劑等聯合使用，形成 AS04 等復合佐劑系統（圖 1）。

（二）乳劑與脂質體：多組分協同增效

MF59 作為油包水型乳劑，其成功應用推動了乳劑類佐劑的發展。AS03 乳劑通過添加 α- 生育酚增強免疫調節作用，曾用于 H1N1 流感疫苗。脂質體佐劑如 AS01 將 MPL 和 QS21 包載于磷脂雙分子層中，通過膽固醇淬滅 QS21 的溶血活性，在帶狀皰疹疫苗（Shingrix）和 RSV 疫苗中展現出優異的免疫原性。

（三）新型分子佐劑：從天然產物到合成激動劑

皂苷類佐劑 Matrix-M 基于 ISCOMATRIX 技術，通過 40nm 納米顆粒結構靶向抗原呈遞細胞，其佐劑的新冠疫苗（Novavax）在臨床試驗中表現出高保護效力。合成 TLR 激動劑如 RC-529（TLR4）、3M-052（TLR7/8）等通過結構優化，提高了局部免疫活性并降低了系統毒性，其中 3M-052 與鋁鹽聯合用于 HIV 疫苗的臨床試驗正在進行（表 2）。

表 2：正在進行臨床試驗的新型佐劑

四、前沿探索：系統生物學與人工智能驅動的佐劑革命（一）系統生物學：解析免疫應答的 “全景地圖”

系統生物學通過整合高通量測序、代謝組學和計算建模，揭示了疫苗應答的復雜調控網絡。研究發現，年齡、性別、微生物組等因素可顯著影響佐劑效果，如 TLR5 介導的微生物感知可增強流感疫苗的抗體反應。通過構建免疫應答模型，科學家可預測佐劑誘導的基因表達模式和細胞分化軌跡，為佐劑優化提供數據支持（圖 2）。

（二）人工智能：加速佐劑發現的 “智能引擎”

AI 技術在佐劑開發中展現出巨大潛力。機器學習可用于預測 TLR 激動劑的活性，如通過結構 - 活性關系分析設計高親和力的 CpG 序列；深度學習可整合臨床數據，優化佐劑配方和臨床試驗設計。例如，Advax-CpG55.2 是首個通過 AI 設計的 TLR9 激動劑，其佐劑的疫苗在動物模型中表現出優異的保護效果。

（三）表觀遺傳與代謝佐劑：重塑免疫記憶的新維度

最新研究表明，佐劑可通過表觀遺傳修飾和代謝重編程影響免疫細胞功能。組蛋白乙酰化、DNA 甲基化等表觀遺傳調控可延長免疫記憶的持續時間； TLR 激動劑激活的糖酵解代謝開關可增強樹突狀細胞的抗原呈遞能力。開發靶向表觀遺傳和代謝通路的佐劑，成為提升疫苗長效保護的新方向。

五、未來展望：佐劑發展的挑戰與機遇（一）安全性與有效性的平衡

盡管佐劑研發取得顯著進展，安全性仍是首要考量。AS03 佐劑與嗜睡癥的關聯提示我們，需要更全面的非臨床安全性評價模型。未來佐劑設計應注重組織靶向性，如通過局部給藥減少系統暴露，同時利用可生物降解材料降低長期毒性。

（二）個性化佐劑：適應多樣化人群需求

人群異質性是佐劑開發的重要挑戰。老年人免疫功能衰退、嬰幼兒免疫系統不成熟，需要針對性的佐劑設計。基于基因多態性和微生物組特征的個性化佐劑策略，有望實現 “量體裁衣” 式的免疫調節，提升特殊人群的疫苗保護效果。

（三）多價與黏膜佐劑：應對復雜感染的新策略

針對新冠、流感等變異頻繁的病原體，多價疫苗佐劑系統成為研究熱點。同時，黏膜免疫作為抵御病原體入侵的第一道防線，其佐劑開發備受關注。dmLT 等黏膜佐劑通過激活腸道免疫系統，為口服疫苗提供了新的技術路徑。

（四）跨界創新：材料科學與免疫學的深度融合

納米材料、仿生遞送系統等新材料的引入，為佐劑設計提供了無限可能。聚合物納米顆粒、病毒樣顆粒（VLPs）等可同時實現抗原包載和免疫刺激，其表面修飾技術可精準調控免疫應答類型。這種材料科學與免疫學的交叉創新，將推動佐劑技術邁向新的高度。

結語

疫苗佐劑的發展歷程見證了從經驗性發現到理性設計的跨越，系統生物學和人工智能的介入正在開啟精準佐劑設計的新時代。面對新興傳染病的挑戰，佐劑不僅是提升疫苗效力的技術手段，更是理解免疫調控機制的重要工具。隨著多學科交叉融合的深入，我們有理由期待更安全、更高效、更智能的佐劑技術不斷涌現，為全球免疫保護事業奠定堅實基礎。

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