【導讀】研究人員在胰腺腺癌（PAAD）中觀察到 Hippo 信號通路失調。此外，YAP 的過度激活對腫瘤進展至關重要。

5月28日，中國醫科大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發表了研究論文，題為“VCPIP1 facilitates pancreatic adenocarcinoma progression via Hippo/YAP signaling”，本研究中，研究人員確定VCPIP1是 YAP 功能和胰腺導管腺癌（PAAD）進展的重要效應因子。抑制 VCPIP1 可通過 Hippo 信號通路阻礙 PAAD 進展。臨床數據顯示，VCPIP1 在 PAAD 中升高，并與 PAAD 患者的不良預后相關。生化實驗表明，VCPIP1 與 YAP 相互作用，抑制 K48 連接的多聚泛素化，從而增加 YAP 的穩定性。本研究揭示了 VCPIP1 與 Hippo 信號通路在 PAAD 中的正反饋環路，表明 VCPIP1 是 PAAD 中潛在的治療藥物靶點。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07746-2#Sec37

研究背景

01

胰腺癌是全球最致命的人類惡性腫瘤之一，中位生存期約為六個月。胰腺腺癌（PAAD）占所有病例的 90%，而目前的化療或靶向治療對生存期的影響有限。因此，闡明信號網絡并為 PAAD 患者確定新的治療靶點至關重要。近期研究顯示，Hippo/YAP 軸的過度激活在 PAAD 樣本中頻繁出現，但進一步探究 YAP 的功能及其調控機制對于治療 PAAD 至關重要。

Hippo/YAP 信號通路已被發現與多種惡性腫瘤有關。越來越多的研究表明，Hippo通路的紊亂也能引發胰腺導管腺癌（PAAD）的腫瘤發生。作為Hippo通路最重要的效應因子，YAP 還能與 AP-1 協同作用，啟動胰腺導管細胞的致癌過程，而 YAP 的缺失則會阻礙 Kras 突變小鼠中 PAAD 的進展。然而，為何 YAP 會過度激活，而抑制性激酶級聯反應（如 MST1/2 和 LATS1/2）仍能正常發揮作用，目前尚不清楚。近期的研究表明，包括泛素化在內的翻譯后修飾能夠調節 YAP 在 PAAD 腫瘤發生中的功能。

VCPIP1 抑制劑 CAS-12290-201 可使胰腺導管腺癌細胞對吉西他濱治療更敏感

02

化療藥物吉西他濱（GEM）在胰腺導管腺癌（PAAD）治療中應用廣泛，但 PAAD 患者對藥物產生耐藥性的情況很常見。近期研究表明，YAP 在耐藥性中起著重要作用。由于 VCPIP1 在 YAP 穩定中發揮關鍵作用，研究人員進一步研究了 VCPIP 抑制劑 CAS 是否能使 PAAD 細胞對吉西他濱（GEM）治療更敏感。通過 CAS-12290-201 驗證 YAP 抑制效果后，研究人員通過一系列功能檢測系統地評估了 CAS-12290-201 與吉西他濱（GEM）的協同作用。CCK8 檢測結果顯示，與單獨使用 GEM 相比，CAS 與 GEM 聯合使用提高了殺傷效果。此外，CAS 還與 GEM 協同作用，增強 PAAD 細胞的抗增殖效果。細胞凋亡檢測表明，CAS 與 GEM 聯合使用增加了 PANC-1 細胞的凋亡數量。EdU 摻入檢測結果進一步證實，CAS 也能與 GEM 協同作用，增強 PAAD 細胞的抗增殖效果。研究人員進一步在異種移植小鼠模型中評估了吉西他濱（GEM）和卡鉑（CAS）的協同作用，并表明與吉西他濱單獨使用相比，吉西他濱聯合卡鉑能夠進一步抑制腫瘤生長。這一結論也通過異種移植腫瘤的 Ki67 染色得到了證實。

VCPIP1 抑制劑 CAS-12290-201 可使胰腺導管腺癌細胞對吉西他濱治療更敏感

結論

03

總體而言，本研究揭示了在胰腺癌中 VCPIP1 與 Hippo 信號通路之間存在一個意想不到的正反饋環路。研究人員發現 VCPIP1 的激活去泛素化并穩定了 YAP，隨后增強了 YAP 的轉錄組和腫瘤發生。另一方面，YAP 可以直接結合到 VCPIP1 的啟動子區域并促進其轉錄。本研究表明，抑制 VCPIP1 可以在體內和體外抑制胰腺癌的進展，這表明靶向 VCPIP1 可能為克服胰腺癌的進展提供一條途徑。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07746-2

【關于投稿】

轉化醫學網（360zhyx.com）是轉化醫學核心門戶，旨在推動基礎研究、臨床診療和產業的發展，核心內容涵蓋組學、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內容發表，歡迎聯系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯系），我們的理念：內容創造價值，轉化鑄就未來！

轉化醫學網（360zhyx.com）發布的文章旨在介紹前沿醫學研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。

責任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯系轉化醫學網客服進行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

熱門推薦活動 點擊免費報名

點擊對應文字 查看詳情