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DB06研究最新探索性分析結果進一步佐證T-DXd前線應用價值。

2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于當地時間5月30日至6月3日在美國芝加哥圓滿召開。作為全球腫瘤學領域規模最大、最具影響力的學術盛會之一，年會匯聚了全球腫瘤領域權威專家，共同探討癌癥治療的最新突破與臨床實踐創新。在乳腺癌診療領域，新型抗體偶聯藥物（ADC）德曲妥珠單抗（T-DXd）攜關鍵III期DESTINY-Breast06（DB06）研究再次亮相（摘要號1013），此次公布的最新探索性分析數據為T-DXd在HR+/HER2低表達及超低表達晚期乳腺癌中的應用提供了更多循證醫學證據[1]。值此盛會之際，醫學界腫瘤頻道特邀該研究中國PI復旦大學附屬腫瘤醫院胡夕春教授帶來專業研究解讀，展望HER2低表達/超低表達晚期乳腺癌診療發展。

從HER2低表達到超低表達，回顧T-DXd的循證突破之路

DESTINY-Breast04（DB04）研究[2]確立了T-DXd作為HER2低表達晚期乳腺癌標準治療方案的重要地位，打破了乳腺癌HER2狀態的傳統二分類模式，將抗HER2治療獲益人群從傳統的HER2陽性拓展至HER2低表達。

DB06研究則針對HR+/HER2低表達晚期乳腺癌進行了更加深入的探索，不僅將T-DXd的獲益時機前移至至少一線標準內分泌治療進展、且晚期階段未接受過化療的患者，還將獲益人群從HER2低表達拓展到超低表達[3]。入組人群中，近90%的患者既往接受過CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合內分泌治療。2024年ASCO大會公布的結果顯示，在意向治療（ITT）人群中，T-DXd組與化療組相比經BICR評估的中位無進展生存期（mPFS）顯著改善（13.2個月 vs 8.1個月，HR=0.63，95%CI，0.53-0.75，P＜0.0001）。此外，2024年圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）公布的探索性分析結果顯示[4]，ITT人群中T-DXd組的中位PFS2較化療組同樣顯著提高，表明T-DXd的治療獲益能延續至后續治療階段，為患者提供長期生存改善。此外，無論一線CDK4/6i治療后進展快慢、原發/繼發內分泌耐藥以及腫瘤負荷大小，T-DXd較化療均能帶來更好獲益，進一步驗證了T-DXd作為前線治療的優勢。

DB06數據再更新：不同基因狀態亞組一致獲益，進一步支持前線廣泛人群應用

鑒于DB06研究的亮眼成果與里程碑式意義，今年ASCO會上公布了一項最新探索性分析結果。研究者基于循環腫瘤DNA（ctDNA）的分析數據報告了患者的基線基因組狀態，評估關鍵基因突變亞組特征與療效結局，顯示各基因突變亞組一致獲益，支持T-DXd作為≥1線內分泌經治HR+/HER2低表達和超低表達患者的有力治療選擇。

研究方法

研究者使用Guardant OMNI 500基因液體活檢平臺對入組患者的基線血液樣本進行了ctDNA檢測。最終，共625例患者的ctDNA樣本符合可評估標準并被納入生物標志物可評估人群。通過盲態獨立中心審查（BICR）評估關鍵基因組亞組，包括PI3K/AKT通路基因突變（AKT1、PIK3CA激活突變及PTEN功能失活性突變）、ESR1突變以及BRCA1/2突變的患者基線特征、PFS及確認的客觀緩解率（cORR）。

研究結果

研究結果顯示，關鍵基因組變異發生率分別為：PI3K/AKT通路突變45.0%（n=281）、ESR1突變51.5%（n=322）、BRCA1/2突變7.7%（n=48）。

生物標志物可評估隊列（n=625）中，T-DXd組和TPC組的cORR分別為59.4%（95%Cl，53.8%-64.9%）和33.9%（95%Cl，28.6%-39.5%），中位PFS分別為13.9個月 vs 8.2個月（HR=0.63，95%Cl，0.52-0.76）。

圖1 生物標志物可評估人群及ITT人群的PFS及cORR數據

各亞組cORR數據如下：

• PI3K/AKT通路突變亞組：T-DXd組57.6% vs TPC組41.5%；

• ESR1突變亞組：T-DXd組60.2% vs TPC組32.1%；

• BRCA1/2突變亞組：T-DXd組80% vs TPC組39.3%。

圖2 各基因突變亞組cORR數據匯總

各亞組中位PFS數據如下：

• PI3K/AKT通路突變亞組：T-DXd組13.2個月 vs TPC組7.1個月（HR=0.65，95%Cl，0.48-0.87）；

圖3 PI3K/AKT通路突變亞組BICR評估的PFS數據

• ESR1突變亞組：T-DXd組11.3個月 vs TPC組7.0個月（HR=0.64，95%Cl，0.49-0.83）；

圖4 ESR1突變亞組BICR評估的PFS數據

• BRCA1/2突變亞組：T-DXd組21.4個月 vs TPC組5.6個月（HR=0.14，95%Cl，0.05-0.33）。

圖5 BRCA1/2突變亞組BICR評估的PFS數據

此外，各亞組研究者評估（INV）的中位PFS2（mPFS2）數據顯示：

• PI3K/AKT通路突變亞組：T-DXd組19.5個月 vs TPC組13.6個月（HR=0.59，95%Cl，0.44-0.79）；

• ESR1突變亞組：T-DXd組19.4個月 vs TPC組13.7個月（HR=0.58，95%Cl，0.43-0.77）；

• BRCA1/2突變亞組：T-DXd組33.7個月 vs TPC組11.8個月（HR=0.17，95%Cl，0.06-0.42）。

以上研究結果顯示，在不同基因突變亞組中，T-DXd相較于TPC均能顯著提高入組患者的cORR并延長mPFS及mPFS2。值得注意的是，BRCA1/2突變亞組相較于其他亞組的療效優勢可能更加明顯（盡管樣本量較小）。

研究結論

綜上所述，本探索性分析顯示，T-DXd對比TPC的臨床獲益不受患者關鍵基因突變（PI3K/AKT通路、ESR1或BRCA1/2）狀態影響，進一步驗證了其在至少一線標準內分泌治療后進展且晚期階段未接受過化療的HR+/HER2低表達或超低表達乳腺癌中的治療優勢。

專家解讀

T-DXd作為靶向HER2的新一代ADC，憑借其高活性載藥、可裂解的四肽連接子、高藥物抗體比（DAR）以及強效旁觀者效應等獨特機制，在DB03、DB04等多項臨床研究中展現出卓越療效和可控的安全性，并先后獲批用于治療HER2陽性及HER2低表達乳腺癌。DB06研究則更進一步，不僅將T-DXd的獲益時機前移至化療前，還將獲益人群從HER2低表達拓展到超低表達。DB06研究使得更廣泛人群得以擁有T-DXd治療的機會，進一步推遲了傳統化療的啟動時間，為患者長期治療耐受和生活質量提供更優的治療選擇。基于DB06研究結果，今年1月27日，T-DXd成功獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療在轉移階段經過一種或以上內分泌治療后進展的，由FDA批準的檢測手段確定的HR+且為HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表達（IHC 0伴膜染色）的不可切除或轉移性成人乳腺癌患者，成為首款獲批用于治療HER2超低表達乳腺癌的ADC。這一重磅獲批拓寬了HER2靶向治療邊界，樹立了抗HER2治療新的里程碑。

PI3K/AKT通路基因變異、ESR1突變和BRCA1/2突變可以為HR+晚期乳腺癌后續治療決策提供指導信息。此次ASCO公布的DB06研究最新探索性分析顯示，無論患者是否存在PI3K/AKT通路、ESR1或BRCA1/2突變，T-DXd在HR+/HER2低表達及超低表達乳腺癌中都展現出與ITT人群一致的獲益趨勢。這一結果提示T-DXd可突破傳統耐藥通路機制，為接受過≥1線內分泌治療的基因組異質性人群提供有效的治療選擇。

目前T-DXd已登陸我國臨床實踐，且目前乳腺癌HER2陽性以及低表達適應癥均已納入國家醫保目錄，提升了藥物可及性，正在造福越來越多的患者。未來，我們期待更多高質量研究結果的公布，以及新型藥物不斷加入到HER2低表達及超低表達晚期乳腺癌的治療領域，豐富患者治療選擇和臨床治療策略。同時，我們希望在臨床實踐中，針對HER2低表達及超低表達進行進一步規范的病理檢測判讀，推動其普及應用，為乳腺癌患者的精準診斷與治療提供堅實基礎。我們相信，新興治療策略與精準診斷技術能夠形成協同效應，最終為HER2低表達及超低表達晚期乳腺癌患者譜寫出更具生命力的抗HER2治療“命運交響曲”。

專家簡介

胡夕春 教授

復旦大學附屬腫瘤醫院

• 復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科主任，博士研究生導師
  

• ESMO乳腺癌Faculty Member
  

• ABC5 panelist
  

• 中國抗癌協會多原發和不明原發腫瘤專委會 主任委員
  

• 中國抗癌協會臨床化療專委會 副主任委員
  

• 中華醫學會腫瘤分會腫瘤內科專家委員會 副主任委員
  

• 中國研究型醫院學會乳腺專委會 副主任委員
  

• 中國抗癌協會乳腺癌專委會 委員
  

• 國家食品藥品監督管理局審評中心審評專家
  

• 發表論著200多篇，包括

  Lancet Oncol

  JCO

  雜志等

• 主編《腫瘤內科方案的藥物不良反應及對策》和《腫瘤科常見診療問題問答–胡夕春醫生查房實錄》等
  

• 主持十三五“重大新藥創制”科技重大專項等
  

• 上海市領軍人才、中國抗癌協會科技獎二等獎、全國婦幼健康科學技術獎一等獎和上海市醫學科技進步獎一等獎等

醫學界腫瘤領域

參考文獻：

[1] Giuseppe Curigliano, Xichun Hu, Kan Yonemori, et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd)vs physician's choice ofchemotherapy (TPC) in HER2-lowultralow, hormone receptor-positive (HR+) metastaticbreast cancer (mBC)in DESTINY-Breast06(DB-06). 2025 ASCO. Abstract 1013.

[2] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[3] Curigliano G., et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). ASCO 2024. Abstract LBA1000.

[4] Bardia A, Hu XC, Dent R, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINYBreast06. 2024 SABCS. LB1-04.

答案：A、B、C

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