消化系統(tǒng)腫瘤是我國常見的惡性腫瘤，其中，肝癌（HCC）、膽道癌（BTC）一經(jīng)診斷通常已經(jīng)處于晚期階段，患者預(yù)后較差。近年來，免疫療法為晚期HCC、BTC治療帶來了重大突破，顯著改善了患者預(yù)后。2025年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會于5月30日-6月3日在美國芝加哥盛大舉行，會議公布了多項(xiàng)消化系統(tǒng)腫瘤的前沿進(jìn)展。其中，晚期BTC一線rilvegostomig（rilve，PD-1/TIGIT雙特異性抗體）聯(lián)合化療（CTx）的GEMINI-Hepatobiliary研究2隊(duì)列A的初步分析結(jié)果（Poster 4080）重磅公布，將為晚期BTC的治療提供新的參考。醫(yī)脈通特此整理重要內(nèi)容，以饗讀者。

免疫治療重塑晚期BTC治療格局

近年來，免疫治療在肝膽腫瘤領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，顯著改善了晚期患者的生存預(yù)后。以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）已成為晚期BTC系統(tǒng)治療的基石。

晚期BTC預(yù)后差，傳統(tǒng)化療療效有限，而免疫聯(lián)合方案為患者帶來了新的希望。III期TOPAZ-1研究首次證實(shí)PD-L1抑制劑度伐利尤單抗+吉西他濱/順鉑的免疫聯(lián)合化療方案較單純化療方案可顯著延長晚期BTC患者的生存（中位OS為12.9個(gè)月 vs. 11.3個(gè)月，HR=0.74），3年OS率翻倍（14.6% vs. 6.9%）1，這一成果使免疫聯(lián)合化療方案成為晚期BTC一線治療新標(biāo)準(zhǔn)。KEYNOTE-966研究進(jìn)一步鞏固了這一治療模式在晚期BTC中的價(jià)值，PD-1抑制劑聯(lián)合化療方案可使患者1年OS率提升至50%以上2。

盡管免疫治療已取得顯著進(jìn)展，但晚期BTC患者長期生存獲益仍待提升。為突破瓶頸，進(jìn)一步提升免疫治療獲益，雙特異性抗體成為近年研究熱點(diǎn)。這類創(chuàng)新藥物通常含有兩種抗原結(jié)合位點(diǎn)，可更強(qiáng)效激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。其中，PD-1/TIGIT雙特異性抗體因其獨(dú)特的作用機(jī)制備受關(guān)注。PD-1和TIGIT在T細(xì)胞表面共表達(dá)，共同抑制免疫細(xì)胞的活化和功能。PD-1主要通過其含ITIM結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)段（ICD）同時(shí)抑制CD226和CD28的磷酸化；而TIGIT則通過阻斷CD226與其共同配體PVR（CD155）的相互作用來限制CD226的活化3。這種雙重抑制作用導(dǎo)致CD226信號通路的“雙鎖”，從而顯著削弱T細(xì)胞的抗腫瘤功能。當(dāng)同時(shí)阻斷PD-1和TIGIT時(shí)，可以更有效地解除免疫抑制，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤功能，并增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的腫瘤殺傷能力3。臨床前研究顯示，新型PD-1/TIGIT雙特異性抗體rilvegostomig可同時(shí)阻斷PD-1和TIGIT產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)T細(xì)胞功能，進(jìn)而促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)4。此外，有研究顯示，rilvegostomig相較PD-1單抗和TIGIT單抗聯(lián)合方案可產(chǎn)生更強(qiáng)效的CD8+ T細(xì)胞激活5。一項(xiàng)人類腫瘤異種移植小鼠模型研究同樣證實(shí)，rilvegostomig較PD-1單抗和TIGIT單抗聯(lián)合方案可更強(qiáng)效地抑制肺腺癌腫瘤組織生長6。目前，rilvegostomig已布局多個(gè)適應(yīng)證，其中BTC、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、胃癌（GC）均已進(jìn)入臨床III期，有望進(jìn)一步改善腫瘤患者獲益。

新型雙抗rilvegostomig治療晚期BTC前景廣闊

II期GEMINI-Hepatobiliary研究聚焦于晚期肝膽腫瘤患者，探索新型免疫腫瘤療法rilvegostomig作為單一療法或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法治療晚期HCC或晚期BTC的療效與安全性。本次ASCO會議報(bào)告了GEMINI-Hepatobiliary研究2隊(duì)列A（rilvegostomig聯(lián)合化療治療BTC）的數(shù)據(jù)。

研究共納入30例既往未接受過治療的不可切除/轉(zhuǎn)移性BTC且ECOG PS 0-1的患者，接受rilvegostomig（Q3W，最長2年）聯(lián)合吉西他濱（1000 mg/m2）和順鉑（25 mg/m2，d1、8，Q3W，最長8周期）治療。研究采用雙主要終點(diǎn)設(shè)計(jì)：研究者根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的6個(gè)月無進(jìn)展生存（PFS）率及安全性/耐受性。次要終點(diǎn)包括中位PFS、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR，均經(jīng)研究者評估）和藥代動力學(xué)（PK）。同時(shí)，研究還納入了全面的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分析，包括評估腫瘤PD-L1表達(dá)、外周血PD-1/TIGIT受體占有率（RO）及T細(xì)胞特征。

圖1 GEMINI-Hepatobiliary研究2隊(duì)列A研究設(shè)計(jì)

結(jié)果顯示，截至2024年11月4日，共30例患者接受了治療，中位年齡為60歲，70.0%為亞洲人群，83.3%為轉(zhuǎn)移性疾病。Rilvegostomig中位治療周期數(shù)為10.5次，36.7%的患者仍在接受rilvegostomig治療。吉西他濱/順鉑的治療中位周期數(shù)均為8次，30%的患者仍在接受化療。中位隨訪6.9個(gè)月時(shí)，6個(gè)月PFS率達(dá)73.0%（95%CI：53.2-85.5），中位PFS為8.3個(gè)月（95%CI：6.7-9.6）。OS數(shù)據(jù)尚未成熟（中位隨訪9.8個(gè)月時(shí)），9個(gè)月OS率為85.0%（95%CI：64.6-94.2）。

表1 GEMINI-Hepatobiliary研究2隊(duì)列A入組患者基線疾病特征

圖2 GEMINI-Hepatobiliary研究2隊(duì)列A的PFS數(shù)據(jù)

在29例可評估患者中，確認(rèn)的ORR為31.0%（95%CI：15.3-50.8）。PD-L1腫瘤區(qū)域陽性評分（TAP）≥1%的患者（n=18）ORR為60%，PD-L1 ATP＜1%的患者（n=9）ORR為30%。

表2 GEMINI-Hepatobiliary研究2隊(duì)列A可評估患者治療應(yīng)答情況

圖3 GEMINI-Hepatobiliary研究2隊(duì)列A患者靶病灶退縮情況

（A）靶病灶大小較基線最佳變化百分比；（B）基于研究者評估的可評估療效*患者靶病灶大小隨時(shí)間的變化

*經(jīng)基線評估后，1例患者未發(fā)現(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)的靶病灶，故未納入療效評估

安全性方面，不良反應(yīng)譜主要由化療導(dǎo)致，最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）包括貧血（53.3%）、中性粒細(xì)胞減少（50.0%）和血小板減少（43.3%）。Rilvegostomig相關(guān)AE主要為谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高（20.0%）和皮疹（13.3%）。≥3級免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率為13.3%，貧血、血堿性磷酸酶升高、脂肪酶升高和肺炎各1例。

表3 GEMINI-Hepatobiliary研究2隊(duì)列A的安全性數(shù)據(jù)

藥代動力學(xué)結(jié)果顯示，rilvegostomig暴露量與歷史單藥數(shù)據(jù)相符，提示無PK藥物相互作用及跨適應(yīng)證差異。Rilvegostomig可實(shí)現(xiàn)至第6周期第1天外周CD8+ T細(xì)胞PD-1/TIGIT受體占有率≥90%。

總體來看，rilvegostomig聯(lián)合化療方案在晚期BTC中展現(xiàn)出有前景的療效和可控的安全性，并能持續(xù)實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)占據(jù)，其獨(dú)特的PD-1/TIGIT雙靶點(diǎn)結(jié)合機(jī)制為患者提供了新的治療選擇。目前研究數(shù)據(jù)還需更長時(shí)間的隨訪觀察以進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床價(jià)值。值得關(guān)注的是，兩項(xiàng)針對rilvegostomig治療BTC的III期研究（ARTEMIDE-Biliary 01研究和DESTINY-BTC01研究）正在進(jìn)行中，這些研究結(jié)果將為該藥物在BTC治療中的應(yīng)用價(jià)值提供更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

小結(jié)與展望

免疫治療已成為晚期BTC的基石治療方案，而rilvegostomig等新型雙特異性抗體的出現(xiàn)，有望進(jìn)一步提升患者獲益，豐富治療選擇。GEMINI-Hepatobiliary研究2隊(duì)列A的初步數(shù)據(jù)表明，rilvegostomig在BTC領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。隨著HCC隊(duì)列及其在NSCLC、GC等其他腫瘤領(lǐng)域研究結(jié)果的陸續(xù)披露，rilvegostomig有望為更多腫瘤患者帶來新的治療希望。

參考文獻(xiàn)（向上滑動查看）：

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