2025年3月14日出版，醫藥研發達人中文版“出海日本”第3期，系列A《日本的臨床試驗和藥品市場》第二篇

引言

當全球生物醫藥產業駛入深水區，創新藥“出海”已不僅是企業擴張的必選項，更是中國醫藥產業升級的戰略支點。日本作為全球第三大醫藥市場，與中國藥企在靶點開發、成本控制方面優勢互補，成為中國創新藥企出海的重要一站。

中國醫藥創新促進會始終致力于深化中日醫藥產業合作，并在醫藥創新領域取得了一系列實質性成果。為全面助力中國藥監、生物技術公司、投資界深入了解日本藥品監管法規、申報流程、溝通交流以及生產和檢查等相關事宜，我會聯合研發客、上海市生物醫藥科技產業促進中心以及泰格醫藥，共同開設“出海日本”專欄，特邀日本法規監管領域的資深專家發布專業性文章。撰稿人包括著名的藥品開發及監管專家植村昭夫博士、東內祥浩先生和高野哲臣先生。同時還將對日本政府、學術界以及中日兩國業內專家進行訪談，共同探討開發及監管熱門話題。

中國藥促會中日醫藥合作交流

聯系人：馬明堯

電話：13520846026

郵箱：mamy@phirda.com

醫藥研發達人中文版“出海日本”第3期作為A系列《日本的臨床試驗和藥品市場》的第二篇，由高野哲臣先生執筆，延續2月14日出版的第1期內容，繼續探討“日本臨床試驗的歷史（下）”。

醫藥研發達人主編高野哲臣（t2T Healthcare股份公司總裁兼首席執行官 ）

在第1期中，我介紹了ICH E6（R1）（GCP）（1996年6月達到第4階段，日本于1998年4月全面實施）及E5（R1）（種族因素）（1998年2月達到第4階段，日本于1998年8月頒布實施）這兩項ICH指導原則在1998年實施后，至2012年左右日本從“橋接試驗”向“國際多中心臨床試驗（MRCT）”的戰略轉變過程（按A→B→C→D順序演變）。

本期將重點論述2017年11月達到第4階段并于2018年6月在日本實施的ICH E17（MRCT指導原則）的影響，以及2022年后日本政府應對“藥品錯失和藥品上市延遲”的措施所帶來的日本臨床試驗格局變化。

需注意的是，本文中多處包含筆者的主觀觀點，請讀者自行斟酌。

01

備受日本及東亞期待的ICH E17制定工作

中國的藥監改革始于2015年前后，但在更早的2012-2013年，亞洲地區MRCT面臨的主要問題是東亞各國/地區（如日本、中國、韓國、中國臺灣等）的監管機構在NDA審批時對本土臨床試驗數據（Ⅲ期試驗入組病例數）的獨自要求。

圖1為筆者在2012年4月上海第五屆國際生物醫藥產業發展創新論壇上展示的幻燈片之一。如圖所示，當時中國、日本、中國臺灣和韓國各自對本土入組病例數設有嚴格規定。若這四個國家和地區參與同一項關鍵Ⅲ期MRCT，為滿足東亞地區的監管要求，僅這四個國家和地區就必須承擔全球過半數的入組量，導致不均衡且不合理的沖突。

圖1. 亞洲各監管機構對Ⅲ期試驗中本土病例數的要求

（高野哲臣，安斯泰來制藥，第五屆國際生物醫藥產業發展創新論壇，上海，2012年4月12日）

ICH E17由日本監管機構提議，并由日本PMDA擔任報告人。

2014年5月完成概念文件終稿，同年6月經指導委員會批準并成立專家工作組（Expert Working Group, EWG），三年后的2017年11月達到第4階段共識。

ICH E17 的第4階段最終版在其“1.1. 目的”中明確：

?“本指導原則旨在說明MRCT計劃與設計的一般原則，目的是提高MRCT在全球監管遞交中的可接受度。”

同時在其“1.2. 背景”部分則提到：

? “在藥物開發全球化的時代，開展一個全球性的藥物開發項目可能具有挑戰，一方面是因為監管機構提出截然不同的、有時甚至相互沖突的要求。”

換言之，緩解上述不均衡且不合理的沖突、提升MRCT結果在各國/地區NDA審批中的接受度，正是ICH E17 MRCT指導原則制定的一個重要契機。

實際上，根據2016年7月下旬的《日刊藥業》報道，EWG曾傳遞關于這種放松管制的信息：“將有可能比以前更靈活地考慮需要多少日本受試者”“雖然到目前為止一直考慮‘日本’的必要病例數，一旦指導原則完成，就有可能通過在規劃階段將日本、中國、韓國等國家和地區的受試者合并為‘東亞人群’以滿足病例數量要求”。這一積極表述令制藥企業充滿期待。

在2016年5月6日的第2階段草案征求意見稿中，合并區域（Pooled Regions）的示例包括了北美、歐洲和東亞也囊括在內。

然而在2017年11月16日的第4階段最終版中，卻僅保留北美（加拿大與美國）的示例，刪去了歐洲和東亞的表述。

【2016年5月6日的第2階段草案征求意見稿】

合并區域（Pooled Regions）示例：東亞、歐洲、北美等。

Examples of pooled regions include East Asia, Europe, and North America.

【2017年11月16日的第4階段最終版】

合并區域與合并亞群（Pooled Regions and Pooled Subpopulations）：

例如，將加拿大與美國合并為北美區域常常被認為合理，因為兩國的醫療實踐與合并用藥使用情況均相似。

For example, pooling Canada and the United States into a North American region is often justified because of similar medical practices and similar use of concomitant medications.

【2017年11月16日的第4階段最終版】

合并區域（Pooled Regions）：

如果認為某些區域受試者的研究疾病和/或藥物相關的內在因素和/或外在因素具有足夠的相似性，則在計劃階段合并這些地理區域、國家或監管區域。

Pooling some geographical regions, countries or regulatory regions at the planning stage, if subjects in those regions are thought to be similar enough with respect to intrinsic and/or extrinsic factors relevant to the disease and/or drug under study.

合并策略（Pooling Strategies）尤其是合并區域（Pooled Regions） 本被視為解決東亞各國家和地區獨立病例數要求的E17的核心方案，被在日本和亞洲進行臨床開發和業務的制藥公司高度期待，但在第4階段最終版及后續研討會中，EWG成員的解釋令這一期待徹底破滅。

值得注意的是，在制定 E17 的過程中，從2016年5月的第2階段到2017年11月的第4階段，EWG的考慮和立場發生了明顯的變化，對合并區域的靈活性態度驟然收緊，這一變化不僅筆者有所察覺，業界亦有同感。

事實上，由于2015年10月ICH改革，ICH監管成員在 2016 年 11 月之后迅速擴充，在 E17 EWG 中，成員人數也有所增加。至2017年9月底，E17 EWG已擴展至包括巴西、中國、韓國、中國臺灣、新加坡等在內的15個團體30位成員。

目前尚不清楚是由于中途發生了 E17 EWG 成員組成的變化，還是由于收集到的公眾意見影響較大，導致影響了 E17 第4階段的結果。其結局是：E17 實施后各監管機構對“合并區域”的要求極為嚴苛，制藥企業難以實施最初設想的通過將日本、中國和韓國等的受試者合并為“東亞人”來滿足所需病例數的新開發戰略，最終被迫放棄。

因此，在 E17 實施之后，各藥企在選擇將哪些東亞國家和地區納入到歐美的 MRCT 以達到東亞的上市目標時變得更加謹慎。其結果是 2022 年左右之后，新興創新藥企主導的臨床試驗以及罕見病、罕見腫瘤和兒科臨床試驗，很少在優先級較低的東亞國家和地區（例如日本）開展，導致發生藥品缺失和再次出現藥品上市延遲。

ICH E17的關鍵信息之一，本是“通過MRCT避免新的藥品上市延遲發生”，但因合并策略的嚴苛執行與業界預期和了解脫節，反而在實施后加劇了東亞部分國家的藥品上市延遲問題。

02

E17 MRCT指導原則與日本原有的MRCT指導原則

ICH E17指導原則基于“全球優先”理念，強調從全球數據中評估各區域一致性；而在E17之前日本原有的MRCT指導原則（圖2）則秉持“本土優先”原則，重視全球試驗中的本土數據。二者理念和路徑相悖，雖說在2023年12月25日對本土的MRCT指導原則作了部分修訂，但從2018年6月在日本實施的ICH E17到現在，兩份指導原則均有效，導致產業界的誤解和困惑。

圖2. 日本原有的MRCT指導原則

（高野哲臣，Covance，PMDA-ATC與NCC MRCT網絡研討會，東京，2021年1月）

03

日本原則上取消MRCT參與前的本土Ⅰ期試驗強制要求

為了解決自2022年左右以來在日本凸顯的“藥品錯失和藥品上市延遲”問題，日本政府自2022年中期以來采取了各種措施。其中，2023年7月至2024年3月設置了《加強藥品研發能力和確保穩定供應的監管研討會》（監管研討會），并于2024年4月形成了報告。該研討會作為直接應對藥品監管法規變化的高效機構而受到廣泛關注。

作為藥品監管法規變更的首個案例，厚生勞動省醫藥局藥品審評管理課根據【加強藥品研發能力和確保穩定供應的監管研討會】（監管研討會）的討論結果，于2023年12月25日發布了題為“關于在海外先行臨床開發的藥品在開始MRCT前在日本受試者中實施I期試驗的基本原則”的課長通知以及關于該問題的問答集的行政通知，明確了“原則上，沒有必要在參加MRCT前在日本受試者中實施額外的I期試驗”的觀點。（圖 3）

筆者注：盡管不再需要 MRCT 開始前的日本受試者藥代動力學（PK）數據，但值得注意的是，提交 NDA 時，仍然需要通過在 MRCT 內收集日本受試者 PK 數據或與 MRCT 并行開展日本受試者的 PK 研究。（圖 3）

圖3. 日本對參加MRCT前日本受試者PK數據要求的放寬

（高野哲臣，t2T Healthcare Inc.，2024 GCD 創新藥全球臨床開發策略大會，上海，2024年8月9日）

圖 4 是筆者2024年11月在上海舉行的研發客臨床年會暨ChinaTrials16上的演講幻燈片之一，舉例展示了作為上述監管研討會的討論結果，日本藥品監管部門為消除藥品錯失和藥品上市延遲而采取的措施。

2023年12月25日的課長通知和行政通知在圖4的表中第1條所示，但關于表中與臨床試驗相關的其他項目，會在筆者后續撰寫的系列A《 日本的臨床試驗和藥品市場》中依次介紹。

圖4. 日本藥品監管部門應對藥品錯失和藥品上市延遲的措施示例

（高野哲臣，t2T Healthcare Inc.，研發客臨床年會暨ChinaTrials16，上海，2024年11月12日）

圖5是筆者2015年4月在日本東京舉辦的第九屆DIA亞洲新藥研發年會上的演講幻燈片之一，這張幻燈片展示了當時中國參加MRCT時從中國受試者獲取PK數據的三種模式。即#1 是在參加 MRCT 前進行中國 PK 研究，#2 是與 MRCT 同時進行中國 PK 研究，#3 是在 MRCT 內進行中國 PK 隊列研究。

日本此前僅允許#1 即“MRCT前實施本土PK試驗”，但2023年12月25 日課長通知/行政通知發布之后，與中國一樣，開放了三種模式選擇。（圖5）

圖5. Ⅲ期MRCT情景下進口化藥的中國臨床開發計劃模式

（高野哲臣，安斯泰來制藥，第九屆DIA亞洲新藥研發年會，東京，2015年4月21日）

04

ICH E17實施后東亞臨床試驗格局的兩極分化

在第1期中，我介紹了從2006-2007年開始，日本的MRCT嶄露頭角，并持續保持增長態勢。截至2023年，MRCT在日本臨床試驗中的占比已高達62.5%。（）

另一方面，從日本的臨床試驗總數來看，自2022年以后，日本的臨床試驗數量大幅度減少，這印證了近年來日本的藥品錯失和藥品上市延遲問題日益嚴重。（）

作為參考，下面是日本被引用最多的圖表（根據的資料），顯示日本的藥品錯失和藥品上市延遲問題日趨嚴重。

根據厚生勞動省在 2023 年對藥品錯失和藥品上市延遲的實際情況進行的調查，藥品錯失（已在歐美獲批上市但尚未在日本開發的藥品）的細分顯示，新興創新藥企開發的藥品占56%，孤兒藥占47%， 37% 是兒科用藥。這表明，較之于歐美，新興創新藥企在日本進行藥品開發和上市的優先級較低。（圖6）

圖6. 日本藥品錯失和藥品上市延遲的現狀

（高野哲臣，t2T Healthcare Inc.，2024 GCD 創新藥全球臨床開發策略大會，上海，2024年8月9日）

ICH E17（MRCT 指導原則）于 2017 年 11 月達到第4階段，并于 2018 年起在歐洲、美國和東亞依次實施。然而，自其實施后，無論是本土試驗還是MRCT，東亞臨床試驗格局似乎呈現出兩極分化：中國等國的試驗數量持續增長，而日本等國則陷入停滯。

以上通過兩期內容，我回顧了日本臨床試驗的歷史。并期待圖4所列對策（如收集日本受試者PK數據的階段后移，放寬孤兒藥的指定標準、NDA申請時接受英文CTD，使臨床試驗更加高效和適當等）能助力自 20 世紀 60 年代以來已有60年歷史的日本臨床試驗今后能夠繼續進一步發展。

下期預告

Next Preview

中文版第4期將于2025年3月21日出版，是由研發客主編毛冬蕾女士撰寫的系列C《日本專家訪談》首篇。中文版第5期將刊登東內祥浩先生撰寫的系列B《日本的監管制度及其實際情況》第二篇，計劃于2025年3月28日出版。

作者：高野哲臣

編輯：毛冬蕾、高野哲臣

第3期作者簡介

高野哲臣

/ Author

高野哲臣（Tetsuomi Takano），t2T Healthcare Inc.的創始人、總裁兼首席執行官。他擁有超過32年的臨床開發經驗，涉獵多個治療領域，并在日本、中國、韓國、中國臺灣等亞洲國家和地區積累了深厚的開發戰略、項目管理、臨床開發、法規情報及法規事務經驗。曾在安斯泰來制藥臨床開發部門擔任要職，負責從首次人體試驗（IND）提交到亞洲國家新藥申請（NDA）的批準工作。高野哲臣與亞洲各地的意見領袖建立了廣泛聯系，熱衷于參與行業活動，曾擔任日本制藥工業協會（JPMA）國際委員會亞洲部會副主席、日本藥品醫療器械綜合機構（PMDA）舉行的APEC卓越中心MRCT研討會項目委員會成員及演講者、紅龍會研討會聯合創始人及常駐演講者等多重角色。

此外，他還是PMDA中國專家委員會的成員，并聯合創立了《醫薬研発達人 醫藥研發達人》雜志，擔任主編及主要撰稿人。高野哲臣畢業于東京理科大學藥學部，資深注冊藥劑師（RPh），其職業生涯始1986年于安斯泰來，工作31年，2017 年至 2023 年在 Covance/Labcorp/Fortrea工作后，2023年10月創立t2T Healthcare Inc.，致力于為客戶提供高效且獨具特色的戰略解決方案，助力其在亞太地區順利實現運營實施、臨床開發及IND/NDA計劃。

高級日語譯者簡介

本專欄特邀多名在日本留學、工作多年，擁有豐富經驗的學者精準翻譯，旨在準確傳達作者原意，幫助國內讀者更好了解日本的監管理念及產業發展趨勢。

項安波 博士

/ Translator

石藥集團臨床事業部總裁兼首席醫學官（非腫瘤）

項安波博士為日本筑波大學醫學博士，曾在GSK（日本）公司從事新藥研發工作長達14年，期間榮獲GSK R&D’s Exceptional Science Award Program獎項，她擁有11年中國執業醫師經驗及逾25年在中日兩國創新藥臨床開發的實踐經驗。

董方

/ Translator

東方伊諾（蘇州）醫療科技有限公司創始人、董事長兼CEO；

日本國立筑波大學大學院碩士，日本化學藥品株式會社臨床診斷試劑事業部GMP技術總監。20多年留日經驗。中生(蘇州)醫療儀器 副總經理、總工程師，日野自動車株式會社發動機部設計工程師，江西大學食品科學系講師；免疫檢測方法學專家，國家“十二五”863課題負責人，深耕阿爾茨海默病和過敏原快速定量檢測相關診斷產品的開發和生產，并具有全流程經驗，蘇州高新區領軍人才，蘇州市過敏防治研究會理事。

《醫藥研發達人》簡介

Column Introduction

研發客旗下的《醫藥研發達人》于2021年7月創刊，一方面“向日本讀者以日語傳遞中國的藥品開發及監管相關信息，另一方面“向中國讀者以中文傳遞日本的藥品開發及監管相關信息”，旨在“成為中日醫藥發展的橋梁”。自創刊至2024年3月11日（周一）發行的第69期，以每兩周周一發行的頻率，每年發行了25期的日文版，向日本讀者以日語（夾帶中文）傳遞中國的藥品開發及監管相關信息。

第一節 胃癌

常用細胞系（株）：

MKN-45，SGC-7901，AGS，NCI-N87，SNU-16，MGC-803

常用動物模型：

胃癌腹膜轉移小鼠模型（本質上還是一個移植瘤模型）

第二節 肺癌

常用細胞系（株）：

A549，H460，H146，A-427，SPC-A1，H838，HCC827

常用動物模型：

非小細胞肺癌原位移植瘤小鼠模型

原發肺癌小鼠模型（A/He，C3H/He）

第三節 乳腺癌

常用細胞系（株）：

ER陽性：MCF7，T-47D ，ZR-75-1

ER陰性：MDA-MB-231，SK-BR-3，MDA-MB-453，HCC1954

常用動物模型：

小鼠人乳腺癌移植瘤模型

原發乳腺癌小鼠模型（A系小鼠，C3H，CBA）

原發乳腺癌大鼠模型（Wistar）

轉HER2/neu小鼠模型

轉MMTV-PyMT小鼠模型

第四節 肝癌

常用細胞系（株）：

HepG2，SMMC-7721，Hep3B，J5

常用動物模型：

小鼠人肝癌移植瘤模型

轉HBX小鼠模型

原發肝癌小鼠模型（C3H/He/Ola）

第五節 宮頸癌

常用細胞系（株）：

HeLa，HCC-94，MEG-01，MS751，HCE-1

常用動物模型：

小鼠人宮頸癌移植瘤模型

第六節 結腸癌

常用細胞系（株）：

CT26，HCT-8

常用動物模型：

結腸癌全身轉移動物模型

第七節 淋巴癌

淋巴癌按照大類分成霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤常用細胞系（株）：

L-428，L1326

非霍奇金淋巴瘤常用細胞系（株）：

伯基特淋巴瘤（Raji，Daudi）

濾泡型淋巴瘤（WSU-FSCCL）

GCB型彌漫大B細胞淋巴瘤（SUDHL4，Farage）

ABC型彌漫大B細胞淋巴瘤（TOLEDO，Karpas422）

皮膚T細胞淋巴瘤（HuT-78）

T淋巴細胞白血病（Jurkat）

套細胞淋巴瘤（Jeko-1）

NK/T細胞淋巴瘤（SNK-6）

常用動物模型：

異種原位移植瘤小鼠模型 P53-/-小鼠模型

第八節 卵巢癌

常用細胞系（株）：

Caov-3，PA-1，Skov-3

常用動物模型：

卵巢癌移植瘤小鼠模型

第九節 甲狀腺癌

常用細胞系（株）：

BC-PAP，TPC-1

常用動物模型：

甲狀腺癌移植瘤小鼠模型

第十節 鼻咽癌

常用細胞系（株）：

人鼻咽高分化鱗狀細胞癌細胞系（CNE-1）

人鼻咽癌低分化鱗狀細胞癌細胞系（CNE-2，HNE1-3，HONE-1，SUNE-1）

常用動物模型：

鼻咽癌移植瘤小鼠模型

第十一節 頭頸癌

常用細胞系（株）：

HN-5，UMSCC

常用動物模型：

頭頸癌移植瘤小鼠模型

第十二節 食道癌

常用細胞系（株）：

TE-1，Eca109，EC109

常用動物模型：

食道癌移植瘤小鼠模型

第十三節 腎癌

常用細胞系（株）：

HRC-A498，786-0，Caki-1，ACHN，OS-RC-2

常用動物模型：

腎癌移植瘤小鼠模型

第十四節 膽管癌

常用細胞系（株）：

HUCCT1，RBE，HCCC-9810，CCLP-1

常用動物模型：

膽管癌移植瘤小鼠模型

第十五節 胰腺癌

常用細胞系（株）：

AsPC-1，BxPC-3，Capan-1，Capan-2，CFPAC-1，HPAC，HPAF-2，Hs-766T，MIA-Paca2，PANC-1，SU.86.86

常用動物模型：

胰腺癌移植瘤小鼠模型

轉Ras小鼠模型

第十六節 神經腫瘤

常用細胞系（株）：

人神經母細胞瘤細胞（SK-N-AS，SH-SY5Y）

人腦膠質瘤細胞（BT325，SHG-44）

人神經膠質瘤細胞（U87，U373，H4）

腦干膠質瘤細胞（LN229）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十七節 骨肉瘤

常用細胞系（株）：

143B，SW1353，SaOS-2，U2OS，MG-63

常用動物模型：

p53+/-小鼠模型

骨肉瘤移植瘤模型

第十八節 皮膚癌

常用細胞系（株）：

黑色素瘤（B16F10，B16BL6，B78D4，SK-MEL-5，SK-MEL-28，SK-MEL-31，MeWo，WM3734）

非黑色素瘤（SCC細胞株：SCC-13，HSQ-89，HSC-2，SCL-1；BCC細胞株：A431，TE-354-T）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十九節 膀胱癌

常用細胞系（株）：

5637、T24

常用動物模型：

原位移植瘤小鼠模型

第二十節 前列腺癌

常用細胞系（株）：

LNCaP、PC-3、DU145

常用動物模型：

前列腺癌異體移植瘤小鼠模型

長三角肺癌協作組

為了響應“長三角一體化發展規劃”，推動肺癌規范化診治及創新研究，2019年12月底，由上海交通大學附屬胸科醫院、東部戰區總醫院、中國科學院大學附屬腫瘤醫院、浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院、南京中醫藥大學附屬醫院等40余家來自江、浙、滬、贛、皖地區的醫療機構，共同成立“長三角肺癌協作組”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），簡稱ECLUNG。上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科陸舜教授說，臨床醫學的進步往往離不開創新研究，而在肺癌診治領域中，依然有很多問題亟待解決，其中就包括對非小細胞肺癌和小細胞肺癌的研究。本協作組是由長三角地區47家具有一定肺部腫瘤診療及臨床轉化研究實力的醫療單位聯合組成，是一個研究型、非盈利性學術團體。成立協作組的目的，是通過設計、開展胸部腫瘤研究領域的多中心臨床試驗及轉化研究，特殊病例多中心會診等，為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證醫學證據，促進長三角地區胸部腫瘤的診療、轉化研究的創新性及前沿性，提高東部地區胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。

長三角肺癌協作組青年專家委員會

長三角肺癌青年專家委員會是長三角地區中青年胸部腫瘤醫生交流，學習，分享的重要平臺，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士團隊，2021年6月改名長三角肺癌協作組青年專家委員會，簡稱ECLUNG YOUNG。這些中青年胸部腫瘤醫生都是長三角地區乃至全國胸部腫瘤領域最為活躍的群體，他們思維敏捷，想法多樣，交流直接，易于溝通，緊跟時代，是我國胸部腫瘤界未來的骨干力量。

ECLUNG共識/指南系列

隨著ECLUNG青委會推出首部全國專家共識《中國實體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識》后，系列國際/全國專家共識/指南陸續推出，并相繼在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等國際知名期刊發表。這些為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證學依據，促進長三角地區胸部腫瘤診療、轉化研究的創新性及前沿性，提高長三角地區胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。作為長三角地區胸部腫瘤研究最具影響力的新生代組織，ECLUNG青委會把中國胸部腫瘤臨床試驗轉化研究長三角模式探索作為奮斗的事業，迎難而上作為中國胸部腫瘤臨床試驗轉化研究長三角模式探索的方向標，ECLUNG新生代結合時代背景在未來四十年時間選擇迎難而上，勇于向各種艱難困苦挑戰和亮劍。

長三角肺癌與藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）的故事

萌芽階段

中國抗腫瘤新藥臨床試驗開始于1960年，1983、1986和1990年，衛生部就在臨床和科研條件較好的醫療機構中，分別指定了三批臨床藥理基地。

產生階段

GCP的產生是臨床試驗發展史上跨時代的大事。1995年，世界衛生組織（WHO）頒布了《世界衛生組織藥物臨床試驗質量管理規范指南》（WHO-GCP），這是目前能夠查到的最早明確以GCP命名的文件。從那個時候起，關于臨床試驗質量管理規范的法規，統稱為GCP。

1996年5月，人用藥品注冊技術要求國際協調會議（ICH）頒布的ICH-GCP（E6）得到了世界各國的廣泛認可，代表了國際公認的臨床試驗操作規范標準，也是國際多中心臨床試驗必須遵循的GCP準則。自此，GCP國際化進程的大幕正式開啟。

GCP的產生提高了臨床試驗操作規范性要求，促使了臨床試驗的社會化分工，產生了以合同研究組織（CRO）和機構管理組織（SMO）為標志性的商業組織，以及臨床研究監查員（CRA）和臨床研究協調員（CRC）為標志性的從業人員，從而誕生了臨床試驗行業。

機構動員試驗多方人員共同參與及相互配合，形成了研究人員-臨床研究協調員（CRC）-臨床研究監查員（CRA）-質控專員-項目管理員反饋整改互動模式，對臨床試驗產生的大量源數據進行實時質控。

2004年我國參加的第1個TKI國際多中心臨床試驗INTEREST（2004年4月正式啟動，2006年底結束入組）。

中國醫學科學院腫瘤醫院孫燕院士；北京協和醫院李龍蕓教授；廣東省人民醫院吳一龍教授；上海胸科醫院廖美琳教授；復旦大學腫瘤醫院蔣國梁教授

Lancet（INTEREST）

LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）

發展階段

里程碑事件包括： ①國家藥監局于1999年成立，建立起一只專業化的藥品監管隊伍，以及史上最嚴的數據核查要求“722事件”；

②GCP的頒布與更新，2017年正式加入ICH，從有法可依到國際視野；

③藥品上市許可持有人制度（MAH）讓新藥研發企業大量涌現；

④從十一五開始，國家科技部和衛健委共同參與的“重大新藥創制”科技重大專項明確支持醫院GCP平臺建設，與新藥研發的市場屬性相比更具社會功能屬性；

⑤2021年CDE頒布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》引發劇烈社會反響，也是一次正本清源的表態。

CheckMate 816是全球首個獲得EFS和pCR陽性結果的免疫聯合化療治療非小細胞肺癌的3期臨床試驗， 作為CheckMate 816試驗的指導委員會成員、中國區PI，上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授從設計階段就參與了該研究。

N Engl J Med（CheckMate 816）

N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）

中國創新藥往事

1.改革開放、實現人才積累：1978年中國改革開放，隨后于1980年開始大批中國學子逐步開始走出國門留學美、歐、日等發達國家，經過二十多年的學習基本打下了初步創新人才的基礎積累，通過或在海外知名高校求學、或在跨國醫藥企業任職、或在醫藥相關組織工作，逐步積淀、厚積薄發；

2.中國入世、實現鏈接世界：2001年12月11日中國正式加入WTO，中國與世界建立了更加廣泛的正式的深度鏈接，自此中國經濟開始實現高速增長，為吸引海外留學人才回國，奠定了一定的經濟基礎條件及相關社會條件。自2003年開始，包括醫藥領域在內的諸多行業均有大批海外人才開始逐步回國創業（如加思科王印祥、貝達丁列明、百濟神州王曉東、薇諾娜郭振宇等等）。藥品研發創新是一個“十年磨一劍”的長期工程，通常需經過十年以上的積累，才能逐步結果；

3.政策破局、實現新藥破繭：2015年畢井泉入局藥監總局，大任擔當，開始大刀闊斧的藥審改革，以及至最終實現了《藥品管理法》的全面修訂，至此，為新藥研發創新營造了良好的政策環境，即引來全球資本的加持，新藥研發開始進入“百花盛放、百花爭艷”新時代。如果把中國的新藥研發創新，比作夜空中綻放的一束璀璨煙花，促成她需要三大階段：原材料的準備階段、制作過程及成品階段、甄別合格品及燃放階段。三個階段、三大要素，一個不能少、順序也不能顛倒。

藥品是一種特殊商品，需要注冊、審批才能上市，企業在注冊批準過程中的所有努力，就是藥品研發。因此，國家注冊審批系列政策就是指揮棒，指引著藥品研發。在改革開放40年之際，我們試圖梳理醫藥研發監管的變化歷程，通過數據透視政策對研發的影響，完整展現藥品研發的發展趨勢。回顧改革開放40年間的醫藥政策，從不完善到比較完善，經歷了一個漫長而曲折的過程，我們今天所取得的成就，正是基于歷史的積淀。正如國家藥監局徐景和副局長所說：“問題是時代的聲音，也是變革的動力，研究世界藥品監管史，我們就會發現它就是一部問題史。問題史就是變革史，就是成長史，就是進步史”。

改革開放前國家基本沒有認識到藥品的特殊性，雖然有相關的制度，卻并未得以執行。1963年衛生部、化工部、商業部聯合下達的《關于藥政管理的若干規定(草案)》，是我國第一個關于藥品管理的綜合性法規，確立了藥品新產品的管理原則；1965年衛生部、化工部聯合下達了《藥品新產品管理暫行辦法(草案)》，是我國執行的第一個藥品新產品管理辦法。

從上述政策的發文單位（衛生部、化工部、商業部、國家科委）可以看出，我國藥品的管理工作尚未開成體系，還處于多頭管理階段。不僅如些，這些草案甚至還沒來得及貫徹實施，我國就進入了文化大革命階段。這期間一個個“新藥”、“新產品”橫空出世，無須臨床試驗，也無須藥政部門審批.....

1978年改革開放，醫藥行業迎來了全新的發展機會，走向了科學監管的漫漫長路。

這一年國務院批轉了衛生部《藥政管理條例(試行)》，這是我國第一個真正得以執行的藥品管理辦法。1979年衛生部、國家醫藥管理局根據《藥政管理條例》的有關規定聯合下達了《新藥管理辦法(試行)》，共16條內容，對新藥的分類、科研、臨床、鑒定、審批、生產到管理進行了比較全面的規定，我國新藥研發開始進入新時期（但這個文件存在較嚴重的藥品審批權問題，地方仍有一定的新藥審批權）。

《中華人民共和國藥品管理法》于1985年7月1日施行，我國第一次以立法的形式確定了藥品管理制度。在此之前，都是采用國務院或政府部門規章制度的形式，這也是我國走向法治社會在醫藥領域的具體體現。1985年衛生部還根據《藥品管理法》頒布了《新藥審批辦法》，并同步施行。從此，新藥的審批管理進入到法制化階段。

1999年國家藥品監督管理局成立，藥品批準注冊的權限由地方集中到了國家藥監局。2002年《藥品注冊管理辦法》出臺，全國執行統一標準，醫藥監管開成了一個相對獨立和完善的機構與體系，掀開了醫藥研發的新篇章，激發了企業的活力。但同時由于對藥品注冊理解的不成熟、注冊監管的寬松，全國藥企藥品注冊熱情高漲。根據統計，2005、2006年連續兩年藥審中心承辦的藥品注冊申請超過2萬個，2005年化藥和中藥的申報均超過1萬個受理號。直到2007年的藥品注冊核查才加強了藥品申報資料真實性的核查，并出臺了2007年版《藥品注冊管理辦法》來加強監管，才遏制住了企業狂熱的“注冊熱情”，進入了平穩發展階段。但藥物研發的不規范、不真實并沒有得到真正解決，同時藥品審評審批積壓問題嚴重，影響到了藥品創新的積極性。

直到2015年7.22臨床試驗核查、國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》、啟動仿制藥一致性評價工作等一系列大動作，才拉開醫藥新政的大幕。伴隨2018年加入ICH，我國醫藥研發開始全面與國際接軌，三年間醫藥新政在研發領域的進步是根本性的，改變的不只是藥品質量本身，而是制藥人的觀念和理念，革除的是積重難返的詬病。

我國胸部腫瘤臨床研究與歐美仍有差距，亟需開創臨床研究新領域

近年來，全球越來越多的學者和研究者都加入胸部腫瘤研究的陣營中了，而且中國專家主導的研究越來越多，質量也越來越高。在近幾年的國際大型會議如ESMO，AACR，ASCO中我們聽到了很多中國聲音，我們自己的大會如CSCO會議也取得了出色成績。

但實事求是地說，中國的臨床研究水平仍處于第二方隊，與世界先進行列相比還有一定距離，這一點也明顯體現在新藥的批準數量上，我們遠遠不及歐美。這其實是與我國的經濟發展歷程相匹配的，因為我們真正注重并開展創新型的臨床研究至今不過十幾年。

在經濟快速發展的今天，我國亟需開創更多臨床研究新領域，為世界經濟作出自己的貢獻。而在經濟領域中，生物制藥是非常重要的部分。在歐、美、日等先進的國家地區，生物制藥對于經濟貢獻的重要程度可與大數據、基因芯片、機器人和人工智能相媲美，在中國，生物制藥也是一大經濟支柱，應該受到廣泛關注。

優勢得天獨厚，中國腫瘤創新藥大有可為

我國抗腫瘤新藥經歷了從無到有、從仿制走向創新的艱難過程。在抗腫瘤新藥的創制方面，中國的優勢有兩個：

一、中國是制造大國。中國的原料生產排在世界前列，一旦成功開發出產品，就可以大規模生產，從而大大降低成本。

二、中國是人口大國。產品銷售量越低，研發成本就越高，反之研發成本就會被攤薄。

從市場角度看，我國人口基數龐大，是生物制藥企業的絕佳市場，民族制藥企業應該融入到世界的大市場中去。從研發角度看，患者基數大，也會加速臨床研究的入組。十幾年前，我國臨床研究做得比較少，質量也較差，西方國家不愿納入中國患者的數據，而現在中國研究者的水平越來越高，國際大型臨床研究都喜歡納入中國患者，加快入組速度，從而提高新藥的上市速度，幫助更多患者。

另外，我國有很多專家從西方學成歸國，研究水平很高，也帶動著中國研究逐漸趨近世界先進行列。

研發藥物不像造自行車，我們造自行車有設計圖、有說明書，照做就行，但一個藥物的研發凝聚了成千上萬個科學家的辛勤勞動，需要從零開始做基礎研究找靶點，再針對靶點開發藥物，還要有幾百上千的患者共同參與做臨床研究。前期靶點研究可能花10年，藥物開發可能又花10年，每個藥物的研發花費可能是十幾、二十個億，但進入臨床試驗后，最終成功上市率大概只有20-30%。而上市失敗藥物的研發成本只能由藥廠獨自承擔，這些失敗成本必須均攤到成功上市的藥物中，否則一個藥物的研發失敗就足以拖垮整個藥廠。

經濟發展有自己的規律，藥物開發也有自己的規律，開發新藥需要投入大量資金，且失敗風險比其他行業高出太多，如果利潤薄如紙片，企業不可能投入如此高額的研發成本，應讓企業留有一部分利潤去開發新藥。

近10年來，中國抗腫瘤新藥經歷了從無到有，從仿制（me-too）走向創新（first-in-class）的艱難歷程。從1960年開始進行抗腫瘤新藥臨床試驗，至今已有60余年。并且隨著抗腫瘤新藥研發重點從仿制藥轉向創新藥，中國迎來了令人興奮的新藥創制時代。

中國抗腫瘤藥物研發的現狀、尚存在的問題和挑戰以及應該如何走向更好的創新之路

我國抗腫瘤新藥研發取得巨大進步

既往我們國家新藥審批制度主要借鑒于美國FDA的成功經驗。近些年來，我國新藥審評審批速度不斷加快，并對許多仿制藥進行了等效性探索，淘汰了一批低質產品。如今，原研藥物得到國家政策方面的大力支持，因此原研創新將會是未來中國醫藥最重要的一個發展方向，體現出“中國智造”。此外，除了以藥品注冊為目的的臨床研究之外，我國由研究者發起的各類臨床試驗（IIT）已開始占有越來越重要的地位，大大提高了新藥研發的效率，這也是我們國家的一大特點。為提高藥物可及性，我國更是開通了“孤兒藥”這類的快速審批通道，也加快了藥物審評審批的速度。

腫瘤是一類嚴重危害國民健康的重大疾病，國家“十四五”發展規劃對我國腫瘤防治工作提出了很多具體的要求，如提高5年生存率等。要想達成這些目標，就需要將大量生物醫藥國產化，提高可及性。而隨著新冠疫情的爆發，全世界生物醫藥的研發不可避免地受到了影響，但由于中國疫情防控成果良好，個人認為我國的新藥研發進程不會受到明顯影響。此外，雖然歐美國家對我國進行了技術封鎖和打壓，但這更迫使我國在高新技術尤其是生物醫藥研發上“異軍突起”，在開發研制和生產生物藥品方面做出更好的成績。

因此，我相信我國抗腫瘤創新藥物研發取得進步是勢不可擋的。

我國新藥研發尚存在的問題

第一，在我們國家申請的新藥專利數量很多，但是臨床轉化率比較低。這涉及到政策層面，例如干細胞和免疫細胞領域的新藥審批，在我國是按照三甲、三乙、二甲、二乙相關醫院等級執行相應的審批權限，這樣備案審批的制度大大影響了研發團隊進入新的醫療機構開展工作的進度。對于該問題，我們可以借鑒國際上比較先進的做法，可以適當賦予行業協會相關權利進行審批，發揮行業協會的作用。這是政府在整個政策體制上需要做的重要創新改革。

第二，我國特別強調論文與晉升的關系，職稱晉升制度限制了生物醫藥的原始創新。一旦我們把原始創新的相關結果發表成論文，相關專利便得不到很好的保護。如果不發表論文，研究者又無法申請到科研經費，得不到政府基金的支持。這是一個非常大的矛盾。

第三，我國仿制藥和創新藥、國產藥和進口藥之間的醫保報銷比例應該要存在差別，以支持我們國有企業的發展，因為同樣的創新在我國非常不容易，需要我們政府對這一方面進行支持。

現在，隨著整個國家對于科技成果、人才培養、人才轉化等激勵政策的出臺，我國生物醫藥的春天正在到來，百花齊放、百家爭鳴的氣象將更有利于我們國家生物醫藥的發展。

我國抗腫瘤新藥研發如何走向更好的創新之路

我們鼓勵原始創新，首先要在國家戰略層面上進行政策制定，讓資本回歸理性。很多資本傾向于引進帶有成型初步想法的專家進行短平快的藥物開發。資本的這種短視行為很不適合生物醫藥的研發，如果我們國家對這種短視行為加大限制力度，資本便會回歸理性。創新研發的項目在經歷臨床前期的探索性研究、I期/II期臨床試驗階段之后，會面臨大量的淘汰，所以資本對10個項目進行天使投資，10個中有1個成功已經算是很高比例了，因此我們要讓資本回歸理性。

以我為例，我和我的團隊既往做了一項研究，將I131標記到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗體的Fab段做成放射偶聯物,治療肝癌的效果非常好。此外，與北京301醫院合作的另一項研究中，我們把一個稱為CL3的胃腸抗原標記上I131，對食管癌和腸癌原發病灶和轉移病灶進行瘤內注射，效果也非常好。當時如果能得到百萬水平的資助，就有可能將上述的兩個放射標記的抗體由鼠源化逐步開發為人源化。

目前，我們國家原始創新的風氣越來越濃，我希望政府要大膽改革，讓資本更加理性。

一項高質量的臨床研究成功的關鍵要素

我認為有三個要素。第一，要有一個非常好的臨床試驗設計。這涉及到很多臨床研究的基礎或者是同一類藥物成功和失敗案例的分析。設計里面的一個簡單的分組、主要指標和次要指標，甚至一個簡單的統計學問題都有可能導致一個研究的失敗。所以，研究設計非常重要。

第二，啟動的I期、II期、III期臨床研究，一定要基于中國現有研究者發起的探索性研究的證據，不能急于進行臨床注冊，一定要先得出非常可靠的研究數據，這樣成功幾率會大大提高，這也是促使資本回歸理性的一個因素。

第三，任何一項臨床研究都需要一個非常優秀的臨床研究團隊。那么，一個優秀的臨床研究團隊不能僅僅只看其發表高影響因子臨床研究論文的數目，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。其實，很多名氣不高的醫院或者專家，有著足夠的病人數量，只要有嚴格的內部管理再加上申辦方的嚴格監理，也能承擔很好的科研任務。我們需要大膽培養新生代的專家，把不起眼的優秀團隊發掘利用起來，只要有好的專家和病人資源，便有可能做出好結果。

IIT研究相對于其他研究存在的困難

IIT研究最大的問題是招募受試者存在著巨大風險。一旦出問題，政府不愿意承擔主體責任。再者，研究者所在的醫院或者單位負責人也不愿意承擔責任。這是存在的一個很大的客觀問題。

IIT研究涉及到三個重要的因素：第一是資本要投入，要有經費來源。第二是患者的選擇，例如患者依從性要好，安全評分相對較好，體能狀態較好，基線評估風險要比較小。萬一先期入組的患者出現死亡事件，后續招募患者會更加困難。第三是資本限制了IIT研究的發展。如果政府能夠支持IIT研究，立法支持一些重點項目或者橫向基金，就能夠解決IIT研究受限于資本的問題。

回首過去50年肺癌藥物治療的發展，尤其是從2000年開始，靶向治療和免疫治療逐漸引領起了主旋律的奏鳴，而我們中國學者，也盛裝參與到了這場演出中。

特別是在靶向治療領域，中國學者抓住了我國非小細胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突變率高于國際水平這個契機，以此為切入點有力推動了EGFR突變陽性NSCLC患者的臨床診療發展，使得中國研究從一開始就跟上了全球探索的腳步，且發展到今天，在某些方面已經有了領先的趨勢。例如，在針對EGFR TKI的探索中，我們的IPASS研究首次在大規模隨機對照研究中確立了吉非替尼在EGFR突變NSCLC一線治療中的地位，推翻了國外研究的結論。之后，在針對腦轉移和輔助治療的探索中，我國學者也走在了世界的前列。

創新藥物改革

2015年是一個特別的年份，在這一年，一掃之前醫藥領域的沉疴，出臺了中國創新藥史上最重要的44號文即《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，再到2016年新藥定義的改變，2017年6月份正式成為ICH成員，短短三年間的藥政改革所帶來的監管側的改變，確實為藥企創造了良好的研發環境。

在免疫治療領域，中國學者抓住了我國藥政改革的契機。借助新藥審批改革的東風，我們的新藥研發進度大大加快，促進了免疫新藥臨床試驗的開展與落地，使得更多的患者獲得了生存改善，并產生了一系列全球范圍內具有熱烈反響的重磅研究，這些成就都值得我們自豪。