老話常說“傷筋動骨一百天”，但在現實中，你有沒有發現，同樣是受傷，年輕人可能過個幾周就能“滿血復活”，但對于老年人來說，別說一百天，可能一年半載都未必能從一次意外損傷的疼痛中緩過來，這其中……是不是藏著什么bug？

而近期，來自《Nature》子刊上的一篇研究表明：我們身體里傳遞感覺信號的神經元，在衰老或者受傷后，會進入一種停止正常工作卻拒絕死亡的“僵尸狀態”，瘋狂分泌Y癥因子，讓你的疼痛綿綿無絕期！

點燃神經元的“衰老之火”

當你摸到冰塊手一哆嗦，或者是指尖輕觸某物的時候，這些信號是如何傳遞到大腦的？有經驗的讀者可能已經get到了：不就是先通過皮膚上的感受器到達脊髓中間神經元，再至大腦嘛？聽起來似乎簡單……但這個中間神經元可謂是大有門道。

圖注：雖然反射弧在脊髓層面就已完成，但感覺信號也會同時通過脊髓的上行通路傳至大腦，讓你意識到疼痛和已經縮手

今天要介紹的主角，就是這個中間的——背根神經節（Dorsal Root Ganglia，DRG），它位于脊髓背側、椎間孔附近，是初級感覺神經元細胞體的聚集區（劃重點），負責將來自皮膚、肌肉、內臟等外周組織的痛覺、溫度覺、觸覺等感覺信息傳遞至中樞神經系統。

圖注：背根神經節的結構特征

那這些晝夜不停工作的神經元，是否也會像我們身體的其他細胞一樣，難逃“老胳膊老腿”的命運？

利用 SA-β-gal 染色，科學家們得到了答案：老年小鼠DRG中被染成藍色的區域（衰老細胞）明顯增多，而且根據這些衰老細胞的形態特征和定位，可以確定其中很多就是我們先前說的感覺神經元！

圖注：老年小鼠的DRG 中積累了大量衰老細胞

光看顏色還不夠？再來一波鐵證！老年小鼠的 DRG 中，衰老標志物 p21（早期衰老標志） 和 p16（晚期衰老標志） 蛋白的表達水平均出現上升，并且還伴有衰老分泌表型（SASP）的釋放，其中包括廣為人知的Y癥因子IL-6，增加后續產生慢性疼痛的風險。

自然的衰老固然令人關注，但另一個更值得警惕的現象是：當神經系統遭受意外損傷時（手術創傷、意外拉傷等）……其后果可能遠不止即時的疼痛這么簡單。此類襲擊極有可能在細胞層面觸發，改變其年齡與功能狀態，加速神經元的衰老進程。

通過模擬外周神經損傷，科學家們觀察了DRG的后續變化：在損傷發生僅3周后，DRG中大多數神經元的p21和p16的表達水平，以及多種SASP因子（如IL-6, IL1β, Ccl2）水平均出現上調。這也意味著，神經損傷會迅速迫使原本健康的神經元細胞提前衰老，釋放Y癥信號。

如果說年輕神經元在損傷后是“被迫早衰”，那么當同樣的飛來橫禍，砸在老年小鼠DRG頭上時，它們就顯得毫無還手之力：

在神經損傷老年鼠中，p16升高不僅來得更早（7天時已明顯升高）更持久，還表現出向更穩定、更深度衰老狀態的轉變——DRG中同時表達p21和p16的“雙重衰老”神經元細胞的比例相比年輕鼠更多。

圖注：Uniinj代表未受傷的對照組動物或組織，SNI為手術處理

事情的復雜性還遠不止于此。除了那些受到損傷（ATF3 陽性）且表達衰老標記物（p21、p16）的神經元（箭頭所指）外，科學家們還發現了一些“詭異”的細胞，它們雖然并未表現出損傷跡象（ATF3陰性），但它們的身上……同樣檢測到了p21、p16的表達。

圖注：受傷的神經元，會通過釋放SASP影響到周圍原本未直接受損的神經元，誘導它們也進入衰老狀態

就像一滴水投入平靜的湖面，這種衰老漣漪無疑加劇、擴大了損傷范圍。那么，在DRG這么個復雜的神經元集群中，究竟是哪些特定的亞型更容易進入衰老狀態，成為播散SASP、殃及池魚的始作俑者？

好強的暈眩感（bushi）

不止小鼠的衰老漣漪效應……

前面我們也聊過，DRG是許多神經元的集合，有的神經元負責傳遞觸覺，有的負責傳遞溫度感，還有的負責傳遞痛覺。為了辨別……那只能先從細胞大小，或者是能表達p21/p16/IL-6的神經元細胞切入，看看能不能找到一點蛛絲馬跡。

一個顯著的觀察結果是：無論細胞的衰老程度如何，這些表現出衰老與促Y特征的神經元，其細胞直徑大多集中在16-30μm范圍內，而這一范圍……與痛覺神經元（nociceptors）的典型尺寸特征高度吻合！

并且在痛覺神經元上，也出現了對熱、酸等刺激敏感的離子通道Trpv1與衰老標記物p21以及Y癥因子IL-6的共表達情況。所以……痛覺神經元才是釋放IL-6等SASP的重要來源！

圖注：小鼠的DRG中，很多Trpv1陽性信號（綠色）同時也表達著p21（紅色信號）和IL-6（藍色信號）

以為光釋放 SASP 就完了？一石激起千層浪，通過電生理學特征分析發現，那些帶有衰老標記或者釋放IL-6的DRG神經元，還傾向于表現出高興奮性以及與痛覺傳遞相關的特征（能持續放電，動作電位半寬>0.5 ms）（類似疼痛信號的放大器）。

圖注：表達 p16 和 IL6 的神經元（主要富集在 Cluster 5 中）更傾向于表現出高放電表型

借此（高興奮性和特定放電模式），我們也總算揪出元兇—衰老的痛覺神經元，它們能主動參與到疼痛信號放大的過程中并進一步加強，由此形成了“Y癥—疼痛”惡性循環……

還以為天高皇帝遠？不不不，真相可能扎心，這些發現在人類的DRG中也得到了證實：分析人類的尸檢DRG樣本，在老年人的DRG中p21（品紅色信號）與p16（黃色信號）的神經元數量和信號強度，肉眼可見地比年輕人DRG中的要多得多。

再看看Y癥因子的表達情況，同樣印證了這一趨勢。老年人的DRG中，表達IL-6的神經元比例比年輕人高了約30%，而且這些衰老神經元更傾向于釋放IL-6，特別是IL-6、p21和p16“三陽”神經元（深度衰老且促Y的細胞），在老年人DRG中出現了驚人的增加（約51%）。

圖注：老年人的IL-6陽性神經元群體中，有更高比例的細胞同時表達p21或p16（右上角的+代表陽性）

同樣的規律也適用于負責傳遞痛覺的痛覺神經元（Trpv1+）。它們同樣隨著衰老出現損傷，變得更易促Y和導致疼痛：老年人痛覺神經元中，表達p21或p16（或兩者皆有）的細胞總比例高達91%（年輕人為67%）。

層層深入后，我們也總算是明白，這些衰老神經元是通過釋放Y癥因子（如IL-6）來加劇并維持疼痛狀態的。既然找到病根，那一個很自然的想法就是：如果能選擇性地清除衰老神經元，是不是就能緩解疼痛？

老了，就清除清除~

近年來，科學家們也開發出了一類學名叫做衰老細胞清除劑的藥物（Senolytics）。它們能識別并誘導衰老細胞并將它們清除。而本次研究所使用的Senolytics，就是能阻斷抗凋亡蛋白（如Bcl-2和Bcl-xL）的功能，選擇性誘導衰老細胞凋亡的——ABT263（Navitoclax）。

圖注：ABT263結構式

藥物是否有效，首先取決于其能否準確命中靶標：接受ABT263治療的衰老小鼠DRG中，其凋亡細胞標記物CC3陽性的神經元數量開始出現增加，同時這些凋亡神經元還同時表達著p21和/或p16，證明ABT263開始起效。

圖注：Vehicle代表對照組，ABT263代表藥物組

而且，ABT263還改善了小鼠對機械刺激的敏感度（不再怕癢怕疼），并且這種改善效果在停藥后仍能維持一段時間。同時，它們受傷后肢的負重能力也得到明顯提升，直接反映了疼痛感的減輕和活動能力的恢復。

圖注：Vehicle代表對照組，ABT263代表藥物組

這么看來，是不是 get 到了一個治療慢性疼痛的“新姿勢”？ 尤其是對付那些因為年紀大了或者神經受傷而導致的沒完沒了的疼痛，直接靶向清除DRG中的衰老神經元，沒準能為治療慢性疼痛，特別是與年齡和神經損傷相關的疼痛，提供一種全新的治療策略。

時光派總結

我們通常傾向于認為，在動物模型中觀察到的現象及其機制，可能與人類的生理病理狀況相差甚遠，參考價值相對較低？

打住！本研究的發現卻打破了這一“傳統認知”。 它明確指出，由小鼠模型所觀察到的神經元衰老現象及其與Y癥和疼痛的密切聯系，絕非動物模型的特有表現，而是一個同樣適用于人類個體的、具有廣泛普遍意義的生理及病理過程。

這一結論大大增強了研究結果的臨床轉化潛力。 我們有充分理由相信，在不久的將來，將會有越來越多的老年人能夠受益，免受慢性疼痛的長期困擾，重獲更高質量的生活。

—— TIMEPIE ——

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