《菜根譚》有言：“福莫福于少事，禍莫禍于多心。”沒錯，都說思慮過重會傷脾胃、傷肝、傷氣血……除了以上的說法，我們今天要展開講的則是更為直接的損傷——

不管是愛操心、多慮、內耗還是糾結，最終指向的都是大腦的過度思考，而發表在《PNAS》上的一篇研究發現[1]，這種思想上的“過勞”消耗的可不止是精神，還有你的壽命！

額葉與壽命

我們的大腦中，有一個負責高級“思考”的區域——額葉（Prefrontal Cortex，簡稱PFC）。它是大腦中最“晚熟”的區域之一，幾乎要25歲左右才算發育完成。

但“晚熟”的它，代表著一個人思維和性格的成熟。額葉掌管著人類作為高級動物最奇妙的思考、決策、解決復雜問題、制定長遠規劃、控制沖動情緒、自我反思等等其他生物很難擁有的復雜功能。（這也是為什么很多人25歲左右才突然懂事、開竅了的原因）

圖注：圖源網絡

既然額葉與思慮、思考高度相關，那么，那些特別長壽的人，他們的大腦，尤其是負責高級思維的額葉皮質，到底有什么與眾不同之處？為了解開這個謎團，研究者首先將目光投向了人類：

研究者們分析了來自知名且權威數據庫的大量老年人的大腦組織樣本和健康信息。結果，在這些85歲+的長壽老人（長壽組）與85歲以下對照組老人的額葉皮質中，除了已知的“長壽相關基因”FOXO1的不同之外，還有另外一個特別的基因出現了明顯的表達差異：

研究者發現，長壽老人的額葉皮質中，有種與神經元的興奮性緊密相關的基因——CAMK4，它的活躍度明顯比80歲以下老人低了許多。

圖注：額葉皮層中CaMK4表達與人類壽命負相關

CAMK4是一種依賴于鈣離子濃度的基因，與神經的興奮性高度相關。當神經元興奮時，細胞內鈣離子濃度就會升高，從而激活CaMK，而CAMK4通過磷酸化轉錄因子（如CREB和FOXO1）調節基因表達，在神經元的存活、突觸可塑性和認知功能中起重要作用[2]。

那么，如果CAMK4在額葉皮質中表達較低，是不是就意味著長壽人群的前額皮質沒那么容易“過度活躍”，或者說是更趨向“節能”、冷靜的工作模式呢？

為了進一步驗證，研究者又對13位老年亞洲人（68歲~91歲）捐獻的腦組織樣本進行了蛋白質檢測。結果，他們前額皮質中的蛋白質水平與之前觀察到的趨勢完全一致——與神經興奮相關的CAMK4表達更低，而有利于長壽的FOXO1則更加活躍。

圖注：13名亞洲老年人（68至91歲）前額葉皮層的蛋白質水平

不過，僅通過人類樣本中的“相關性”發現，“神經更活躍=更短壽”這件事還不足以蓋棺定論。要真正揭開其中的因果關系和作用機制，研究者們還需要更“證據確鑿”的實驗結果——

神經活躍致短壽？

為了探索CAMK4與長壽之間的聯系，研究者選擇了神經元更易于操作的線蟲作為實驗動物。在線蟲中，正好擁有對應于哺乳動物CaMK1和CaMK4基因的基因——CMK-1[3]。

同樣，CMK-1也能通過鈣依賴性反饋回路調節神經元興奮性[4]，還可調節AFD熱感覺神經元、FLP熱傷害感受神經元以及AWC和ASI感覺神經元等神經元的基因表達、神經元形態、突觸活動、適應和相關學習[5; 6]。

CMK-1與壽命

當切斷了CMK-1在線蟲體內的表達，研究者發現，20℃或25℃時壽命較短，但當在線蟲成年后將溫度升高到28℃時，缺失CMK-1的線蟲壽命卻明顯延長了！

圖注：CMK-1缺陷延長了秀麗隱桿線蟲的壽命

為什么溫度一高，效果就變了呢？因為，對“頭腦簡單”的線蟲來說，高溫屬于一種環境壓力，會增加線蟲的代謝負擔，加速蛋白質變性和氧化應激，從而縮短壽命。而缺失了CMK-1的線蟲在高溫壓力之下，反而能活得更久，說明CMK-1的缺失對壓力來說是個“好事”。

那么衰老相關的其他健康指標是否也有所改善呢？

蛋白質穩態改善

蛋白質穩態的失衡是衰老和許多老年病的重要特征，例如阿爾茲海默癥就會出現關鍵致病蛋白Aβ1-42的堆積。為了探究CMK-1對“有害”蛋白堆積的作用，研究者們就找到了一種會因蛋白失衡而逐漸癱瘓、高表達Aβ1-42蛋白的線蟲來驗證。

在28℃下，研究者觀察到，CMK-1敲除的Aβ線蟲的癱瘓進程明顯被放慢。進一步檢測發現，這些cmk-1敲除的Aβ線蟲體內，有害的Aβ纖維聚集也顯著減少了。并且，在多種容易發病的線蟲模型中也觀察到了類似的改善效果。

圖注：CMK-1的缺失以溫度依賴性方式增強了蛋白質穩態

更好對抗熱應激（抗逆性）

研究者發現，CMK-1敲除的線蟲在面對更劇烈的35℃環境溫度時，存活率顯著高于正常線蟲。而當研究者重新給這些線蟲導入CMK-1，這種“過熱保護”就會消失。說明CMK-1的缺失還增強了線蟲在極端高溫下的熱休克抵抗能力。

圖注：CMK-1缺失的線蟲熱應激的抵抗力增加

那么，看似簡單的CMK-1缺失，又是如何轉化為全身益處的呢？研究者們抽絲剝繭，大致探索出了線蟲體內的一條環環相扣的神經通路：

在高溫下，CMK-1的缺失主要抑制了AFD溫度感受神經元的過度興奮；而AFD的“冷靜”會使下游的AIZ神經元更活躍；活躍的AIZ神經元就會釋放更多的神經肽INS-1；最終，INS-1通過作用于DAF-2受體，激活全身細胞的“長壽因子”DAF-16/FOXO，從而延緩衰老，延長壽命。

圖注：熱感應神經回路對線蟲生理的影響

所以，靠著CML-1的缺失，確實能在高溫壓力環境，甚至極端環境下改善線蟲的蛋白質穩態、延壽、保命！而以上“CMK-1的缺失”實現的抗衰延壽效果，顯然是通過降低額葉神經元活躍度來實現的。

那么問題來了，如果越過CMK-1，直接想辦法讓前額葉神經元變得不那么活躍，是不是也能一定程度上延長壽命呢？

進一步的驗證說明了一切：首先，研究者發現，普通的、基因正常表達的線蟲中，那些天生AFD神經元活力就比較低的線蟲，確實會更長壽，身體也更健康。

圖注：基因正常表達的線蟲中AFD神經元活力較低的線蟲壽命更長

而如果直接人為地抑制普通線蟲AFD神經元的活躍度，也能顯著延長它們的壽命。效果也與CMK-1缺失類似，“有害蛋白”堆積減少了，長壽通路DAF-16/FOXO也相應激活了。而反過來讓AFD神經元“過勞”，也會相應縮短壽命（11.7%左右）、有害健康！

圖注：抑制AFD神經元活躍度能顯著延長線蟲的壽命

并且，這種“過勞有害”的現象并不僅僅局限于AFD神經元，當研究者人為激活其他類型的神經元，比如負責感知傷害的ASH神經元，同樣會導致線蟲壽命縮短。

圖注：其他神經元抑制也可延長線蟲的壽命

簡單來講，在線蟲的體內，降低神經元的活躍度能使其壽命得以延長；而強行增強神經元的活動（高溫調節、增加CMK-1）后，線蟲則會變得短壽。這也與文章開頭看到的“長壽老人額葉皮質內CAMK4水平更低”的發現十分一致。

所以說，神經元的“過度興奮”或許真的不利于長壽！那么，什么情況下會導致神經元的過度興奮呢？

腦神經的“過勞”

理論上，當神經信號過于活躍時，可能會導致神經遞質（如谷氨酸）釋放過多，使得大量的鈣離子涌入細胞，激活細胞內多種“破壞性酶”，從而破壞神經細胞骨架、細胞膜甚至DNA——這個過程被稱為“興奮性毒性”。

那么——

日常學習和工作的過度用腦，算嗎？

其實，在現實中，學習工作瘋狂用腦這種情況并不是所謂的“神經過勞”，因為一個健康、無病也沒有濫用藥物的大腦，完全可以依靠精密的調節回收機制來避免興奮性毒性這種情況。

那么，究竟是什么在導致神經元的“過勞”呢？

除了基因這種不可撼動的差異之外，還有個尤其重要的因素，那就是——「長期的精神壓力」！

壓力是使人體長期處于應激狀態，從而損害健康的重要原因。早在2009年發表在《Nature》上的一項研究就明確指出，長期的壓力和焦慮可能導致神經元損傷甚至細胞凋亡，從而影響大腦的正常功能[4]。

圖注：前額葉皮質回路從無應激狀態到應激狀態的調節

那么，如何能盡量避免慢性壓力導致的腦神經過勞，從而向長壽老人看齊呢？派派發現了一個能有效讓神經“冷靜”下來的方法，那就是「冥想」。

研究發現，不同風格的冥想可以增加大腦額葉的連接性，有助于緩解焦慮、抑郁、感知壓力、負面情緒和過度覺醒[7]。

圖注：正面冥想影響的大腦區域和神經活躍的影像圖

除此之外，冥想的好處還有增強免疫、改善Y癥、保護認知、提高性生活質量，甚至還能幫助戒掉yan癮[8; 9]！但限于篇幅原因，關于冥想的原理、方法和好處等派派在此就不多贅述了~

所以，這些實打實的數據說明，“多思多慮會折壽”可能真的不是說說而已，那些讓我們大腦神經元持續過勞的內耗、壓力，或許真的在一點點蠶食我們的生命。

所以，不妨活得瀟灑一些，不僅活得長壽，更能活得開心，這才是一舉兩得的長壽之道，不是嗎~

[本文標題為《CaMK modulates sensory neural activity to control longevity and proteostasis》，發表在期刊《PNAS》上。本文共同通訊作者為武漢大學醫學研究院、武漢大學中南醫院、教育部免疫與代謝前沿科學中心俞雁尋（中南醫院神經內科）與Youngnam Jin（中南醫院核醫學科），第一作者為武漢大學中南醫院、醫學研究所、免疫學與代謝前沿科學中心、神經內科大學Ranran Zhao，Weiqi Ge。這項工作得到了中國科技部“科技創新2030—重大專項”腦科學與類腦計算項目（2021ZD0202603—Y.V.Y.）、NSFC (32070832和32150610476—Y.N.J.）以及中央高校基本科研業務費專項資金（2042022dx0003）等項目的支持。]

—— TIMEPIE ——

號外！時光派第六屆衰老干預論壇火熱籌備中！集結哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學者與行業領袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預特別課程：洞悉長壽行業，搭建合作平臺丨生物極客閉門會議：聚焦抗衰實踐可復制性丨抗衰科技博覽會：五大方案，產學深度交融（感興趣的讀者可V：timepie08）。千人”長壽盛會“，期待有你同行。

" Type="normal"@@-->