導(dǎo)語

此次讀書會是和讀書會的一次聯(lián)動(dòng)，我們邀請到昌平實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家陳明辰，介紹人工智能驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)折疊、蛋白質(zhì)相互作用以及藥物設(shè)計(jì)這一前沿方向，探討人工智能，以及物理中的能量景觀、最小阻挫原理，如何幫助預(yù)測蛋白質(zhì)折疊并助力疾病預(yù)測和藥物設(shè)計(jì)。讀書會將于6月5日（本周四）晚20:00-22:00進(jìn)行，歡迎感興趣的朋友參與討論交流！

內(nèi)容簡介

在過去幾十年中，蛋白質(zhì)折疊問題一直是結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物物理學(xué)的核心難題。隨著深度學(xué)習(xí)方法，尤其是AlphaFold2的突破，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測迎來了革命性的飛躍。然而，這些方法主要針對的是“正確折疊”的單體蛋白，對于那些在疾病發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用、具有高度結(jié)構(gòu)多樣性（polymorphism）的淀粉樣蛋白（amyloid fibrils）卻仍力不從心。

近日，昌平實(shí)驗(yàn)室陳明辰團(tuán)隊(duì)在PNAS上發(fā)表最新研究論文，提出全新的 RibbonFold 方法，通過引入“絲帶構(gòu)象假說”并在深度學(xué)習(xí)模型中施加結(jié)構(gòu)約束，首次系統(tǒng)性預(yù)測并重現(xiàn)了多種淀粉樣蛋白的構(gòu)象多態(tài)性，為理解神經(jīng)退行性疾病等相關(guān)病癥的分子機(jī)制提供了新的窗口。本次讀書會將首先介紹蛋白質(zhì)折疊與能量景觀等基礎(chǔ)概念，進(jìn)一步討論蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊與淀粉樣蛋白，之后介紹“絲帶限制”用于預(yù)測淀粉樣蛋白結(jié)構(gòu)的最新進(jìn)展，希望與大家一起探討人工智能、統(tǒng)計(jì)物理、蛋白質(zhì)折疊這一前沿交叉領(lǐng)域。

內(nèi)容大綱

1. 蛋白質(zhì)折疊與能量景觀 Protein folding & energy landscapes; 2. 最小阻挫原理 Principle of minimal frustration; 3. 蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊與淀粉樣蛋白 Protein misfolding and amyloid; 4. “絲帶限制”用于預(yù)測淀粉樣蛋白結(jié)構(gòu) Ribbon constraints for predicting amyloid structures; 5. 淀粉樣蛋白折疊景觀 Amyloid folding landscapes;

核心概念

蛋白質(zhì)折疊的能量景觀學(xué)說 Energy landscape theory for protein folding

最小阻挫原理 Principle of minimal frustration

蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和沉淀 Protein misfolding & Protein aggregation

淀粉樣蛋白多態(tài)性 Amyloid polymorphism

神經(jīng)退行 Neurodegeneration

淀粉樣纖維 Amyloid fibrils

主講人

陳明辰，2014年在北京大學(xué)獲得生物學(xué)學(xué)士學(xué)位，2019年在萊斯大學(xué)獲得計(jì)算生物物理博士學(xué)位，導(dǎo)師是美國理論化學(xué)家和物理學(xué)家 Peter Wolynes。2018-2024年期間在北京星亢原生物科技有限公司擔(dān)任聯(lián)合創(chuàng)始人& 副總裁。2024年至今任昌平實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)銜科學(xué)家。專注于人工智能/計(jì)算驅(qū)動(dòng)的生物分子動(dòng)態(tài)、蛋白質(zhì)折疊、蛋白質(zhì)相互作用以及藥物設(shè)計(jì)。重點(diǎn)研究人工智能驅(qū)動(dòng)的抗體分子等生物大分子的設(shè)計(jì)和成藥性優(yōu)化。

近年主要研究成果包括：1）在蛋白動(dòng)力學(xué)和蛋白相互作用上，在PNAS，Nat Comm，JACS等期刊上以第一作者/共同第一作者發(fā)表論文十多篇；2）參與設(shè)計(jì)的CD24抗體是中國首個(gè)人工智能設(shè)計(jì)優(yōu)化的單抗拿到了美國FDA的IND批準(zhǔn)；設(shè)計(jì)多個(gè)大小分子藥物進(jìn)入到PCC階段；多個(gè)計(jì)算設(shè)計(jì)的候選藥物達(dá)成總額上億人民幣的授權(quán)轉(zhuǎn)讓；3）2018年帶隊(duì)參加結(jié)構(gòu)預(yù)測大賽 CASP13，獲得 free modeling 領(lǐng)域第六名。

參考文獻(xiàn)

[1] Schafer, Nicholas P., et al. "Learning to fold proteins using energy landscape theory." Israel journal of chemistry 54.8‐9 (2014): 1311-1337.

[2] Chen, Mingchen, et al. "Surveying biomolecular frustration at atomic resolution." Nature communications 11.1 (2020): 5944.

[3] Chen, Mingchen, Nicholas P. Schafer, and Peter G. Wolynes. "Surveying the energy landscapes of Aβ fibril polymorphism." The Journal of Physical Chemistry B 122.49 (2018): 11414-11430.

[4] Eisenberg, David S., and Michael R. Sawaya. "Structural studies of amyloid proteins at the molecular level." Annual review of biochemistry 86.1 (2017): 69-95.

[5] Guo, Liangyue, et al. "Generating the polymorph landscapes of amyloid fibrils using AI: RibbonFold." Proceedings of the National Academy of Sciences 122.16 (2025): e2501321122.

[6] Ferreiro, Diego U., Elizabeth A. Komives, and Peter G. Wolynes. "Frustration in biomolecules." Quarterly reviews of biophysics 47.4 (2014): 285-363.

時(shí)間：2025年6月5日（周四）晚20:00-22:00

報(bào)名參與讀書會：

斑圖鏈接：https://pattern.swarma.org/mobile/study_group_issue/917?from=wechat

掃碼參與，加入群聊，獲取系列讀書會回看權(quán)限，加入生命復(fù)雜性社區(qū)，與社區(qū)的一線科研工作者溝通交流，共同推動(dòng)這一前沿領(lǐng)域的發(fā)展。

報(bào)名成為主講人

讀書會成員均可以在讀書會期間申請成為主講人。主講人作為讀書會成員，均遵循內(nèi)容共創(chuàng)共享機(jī)制，可以獲得報(bào)名費(fèi)退款，并共享本讀書會產(chǎn)生的所有內(nèi)容資源。

詳情請見：

PNAS 前沿：RibbonFold 揭示淀粉樣蛋白多態(tài)結(jié)構(gòu)的奧秘

論文題目：Generating the Polymorph Landscapes of Amyloid Fibrils Using Artificial Intelligence: RibbonFold 論文地址：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2501321122

來源：昌平實(shí)驗(yàn)室

在過去幾十年中，蛋白質(zhì)折疊問題一直是結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物物理學(xué)的核心難題。隨著深度學(xué)習(xí)方法，尤其是AlphaFold2的突破，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測迎來了革命性的飛躍。然而，這些方法主要針對的是“正確折疊”的單體蛋白，對于那些在疾病發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用、具有高度結(jié)構(gòu)多樣性的淀粉樣蛋白（amyloid fibrils）卻仍力不從心。昌平實(shí)驗(yàn)室陳明辰團(tuán)隊(duì)在PNAS上發(fā)表了題為“Generating the Polymorph Landscapes of Amyloid Fibrils Using Artificial Intelligence: RibbonFold”的研究論文。該研究提出了全新的RibbonFold方法，通過引入“絲帶構(gòu)象假說”并在深度學(xué)習(xí)模型中施加結(jié)構(gòu)約束，首次系統(tǒng)性預(yù)測并重現(xiàn)了多種淀粉樣蛋白的構(gòu)象多態(tài)性，為理解神經(jīng)退行性疾病等相關(guān)病癥的分子機(jī)制提供了新的窗口。

1. 進(jìn)化的“漏斗”之外：

淀粉樣蛋白的錯(cuò)誤折疊之路

眾所周知，進(jìn)化傾向于將天然蛋白的能量景觀雕塑為“漏斗”狀，確保它們能迅速而準(zhǔn)確地折疊至功能性結(jié)構(gòu)。然而，并非所有蛋白都遵循這一法則。越來越多的研究揭示，一類被稱為“本征無序（intrinsically disordered protein）”或“模糊(Fuzzy)”的蛋白質(zhì)，具有高度多樣的構(gòu)象，甚至在無明確結(jié)構(gòu)的情況下完成生物功能。而更極端的是，一些蛋白在特定條件下——比如高濃度、pH變化、突變或金屬離子存在時(shí)——會自發(fā)形成淀粉樣纖維。淀粉樣纖維的結(jié)構(gòu)特征不僅限于其有序性，更令人驚訝的是其“多態(tài)性”（polymorphism）：同一條蛋白質(zhì)序列可以在不同條件下組裝成多種三維構(gòu)型，這種多樣性不僅與疾病的發(fā)生密切相關(guān)，甚至可能決定不同病人的疾病類型和進(jìn)展速度。例如，Aβ蛋白在阿爾茨海默病中的不同聚集體形式與病理分型相關(guān)，α-Synuclein的不同構(gòu)象則對應(yīng)于帕金森病與多系統(tǒng)萎縮等不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

2. RibbonFold方法：

結(jié)構(gòu)生物學(xué)與AI的深度融合

面對這些挑戰(zhàn)，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了RibbonFold方法，它不僅繼承了AlphaFold2在序列到結(jié)構(gòu)預(yù)測方面的強(qiáng)大能力，更通過“結(jié)構(gòu)約束注入”策略專為預(yù)測淀粉樣蛋白結(jié)構(gòu)而設(shè)計(jì)。

RibbonFold的核心創(chuàng)新在于引入“絲帶限制”（Ribbon constraints）——假設(shè)在幾乎所有淀粉樣纖維中，單體蛋白是以平行對齊的β-片層形式重復(fù)堆疊。這一假設(shè)來源于實(shí)驗(yàn)觀察，是淀粉樣纖維的普遍結(jié)構(gòu)特征。RibbonFold通過將這一結(jié)構(gòu)特征以模板形式硬編碼進(jìn)AlphaFold2的網(wǎng)絡(luò)框架，從而將搜索空間從全三維折疊簡化為二維“絲帶折疊”，極大地提高了預(yù)測效率和準(zhǔn)確性。RibbonFold還引入了訓(xùn)練多樣性損失函數(shù)，使得模型能學(xué)習(xí)到盡可能多樣的構(gòu)象而非單一結(jié)構(gòu)，從而探索構(gòu)象多態(tài)性景觀。

圖1. RibbonFold模型框架&訓(xùn)練策略

3. 與實(shí)驗(yàn)多態(tài)結(jié)構(gòu)吻合，重現(xiàn)多態(tài)選擇性

RibbonFold在多個(gè)經(jīng)典淀粉樣蛋白上的預(yù)測，展示了它不僅能準(zhǔn)確預(yù)測出已知的多態(tài)構(gòu)象，而且構(gòu)象之間的相對穩(wěn)定性排序（基于物理能量打分）也與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。例如，在Aβ和Tau蛋白中，RibbonFold能區(qū)分出在不同溶解度和生理?xiàng)l件下形成的不同纖維類型，揭示多態(tài)結(jié)構(gòu)的形成可能與環(huán)境選擇壓力有關(guān)。

更重要的是，團(tuán)隊(duì)利用RibbonFold對隨機(jī)打亂的序列進(jìn)行了系統(tǒng)性測試，發(fā)現(xiàn)盡管它們也能形成某種聚集構(gòu)象，但這些構(gòu)象在能量上顯著不穩(wěn)定且分布廣泛，缺乏自然序列中觀察到的“聚集傾向性”和“有限多樣性”。這一發(fā)現(xiàn)提示，那更穩(wěn)定、更不容易被溶解的結(jié)構(gòu)最終會占據(jù)主導(dǎo)地位，從而也導(dǎo)致了淀粉樣蛋白有限的多態(tài)性。

圖2.RibbonFold結(jié)構(gòu)預(yù)測重現(xiàn)淀粉樣蛋白多態(tài)選擇性

4.未來展望：從結(jié)構(gòu)預(yù)測到功能發(fā)現(xiàn)

RibbonFold不僅僅是一個(gè)預(yù)測工具，它疾病機(jī)制探索和藥物發(fā)現(xiàn)開啟了多種新的可能性。

首先，它為揭示淀粉樣疾病的分子機(jī)制提供了新手段。多態(tài)構(gòu)象之間的轉(zhuǎn)換可能是疾病進(jìn)展中的關(guān)鍵步驟，RibbonFold提供了預(yù)測這些構(gòu)象變換的可能通路。其次，它有潛力用于尋找藥物作用位點(diǎn)。傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)側(cè)重于穩(wěn)定天然折疊態(tài)，而RibbonFold提供了探索淀粉樣蛋白構(gòu)象空間的能力，可能幫助識別在某些多態(tài)結(jié)構(gòu)中暴露但在其他多態(tài)結(jié)構(gòu)中隱藏的“構(gòu)象特異”位點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)高特異性的靶向干預(yù)。第三，近期研究顯示某些淀粉樣蛋白具有催化功能，甚至在神經(jīng)突觸中參與記憶形成。RibbonFold能預(yù)測功能性淀粉樣構(gòu)象，有望推動(dòng)功能性“類酶”材料設(shè)計(jì)和合成生物學(xué)的發(fā)展。最后，RibbonFold為將深度學(xué)習(xí)與物理知識結(jié)合提供了典范。通過引入結(jié)構(gòu)約束、合理簡化搜索空間，并關(guān)注多樣性而非唯一結(jié)構(gòu)，RibbonFold的理念也可推廣至其他大尺度蛋白復(fù)合體的預(yù)測，甚至擴(kuò)展至液-液相分離等動(dòng)態(tài)聚集過程的建模中。

昌平實(shí)驗(yàn)室工程師郭良越，助理研究員余其林為共同第一作者；助理工程師王迪和吳小雨為本工作做出重要貢獻(xiàn)；萊斯大學(xué)Peter Wolynes和昌平實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)銜科學(xué)家陳明辰為該工作的共同通訊作者。

生命復(fù)雜性讀書會：

生命復(fù)雜系統(tǒng)的構(gòu)成原理

在生物學(xué)中心法則的起點(diǎn)，基因作為生命復(fù)雜系統(tǒng)的遺傳信息載體，在生命周期內(nèi)穩(wěn)定存在；而位于中心法則末端的蛋白質(zhì)，其組織構(gòu)成和時(shí)空變化的復(fù)雜性呈指數(shù)式增長。隨著分子生物學(xué)數(shù)十年來的突飛猛進(jìn)，尤其是生命組學(xué)（基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等的集合）等領(lǐng)域的日新月異，當(dāng)代生命科學(xué)臨近爆發(fā)的邊緣。如此海量的數(shù)據(jù)如何幫助我們揭示宇宙中最復(fù)雜的物質(zhì)系統(tǒng)——“人體”的構(gòu)成原理和設(shè)計(jì)原理？闡釋人類發(fā)育、衰老和重大疾病的發(fā)生機(jī)制？

集智俱樂部聯(lián)合西湖大學(xué)理學(xué)院及交叉科學(xué)中心講席教授湯雷翰，國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）副研究員常乘、李楊，香港浸會大學(xué)助理教授唐乾元，北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院研究員林一瀚，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心博士后唐詩婕，共同發(fā)起，從微觀細(xì)胞尺度、介觀組織器官尺度到宏觀人體尺度，梳理生命科學(xué)領(lǐng)域中的重要問題及重要數(shù)據(jù)，由生物學(xué)家提問，希望促進(jìn)統(tǒng)計(jì)物理、機(jī)器學(xué)習(xí)方法研究者和生命科學(xué)研究者之間的深度交流，建立跨學(xué)科合作關(guān)系，激發(fā)新的研究思路和合作項(xiàng)目。讀書會目前共進(jìn)行10期，現(xiàn)在報(bào)名參與讀書會可以加入讀書會社群，觀看視頻回放，解鎖完整讀書會權(quán)限。

詳情請見：

非平衡統(tǒng)計(jì)物理讀書會

2024年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)授予人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這是一場統(tǒng)計(jì)物理引發(fā)的機(jī)器學(xué)習(xí)革命。統(tǒng)計(jì)物理學(xué)不僅能解釋熱學(xué)現(xiàn)象，還能幫助我們理解從微觀粒子到宏觀宇宙的各個(gè)層級如何聯(lián)系起來，復(fù)雜現(xiàn)象如何涌現(xiàn)。它通過研究大量粒子的集體行為，成功地將微觀世界的隨機(jī)性與宏觀世界的確定性聯(lián)系起來，為我們理解自然界提供了強(qiáng)大的工具，也為機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能領(lǐng)域的發(fā)展提供了重要推動(dòng)力。

為了深入探索統(tǒng)計(jì)物理前沿進(jìn)展，集智俱樂部聯(lián)合西湖大學(xué)理學(xué)院及交叉科學(xué)中心講席教授湯雷翰、紐約州立大學(xué)石溪分校化學(xué)和物理學(xué)系教授汪勁、德累斯頓系統(tǒng)生物學(xué)中心博士后研究員梁師翎、香港浸會大學(xué)物理系助理教授唐乾元，以及多位國內(nèi)外知名學(xué)者共同發(fā)起。讀書會旨在探討統(tǒng)計(jì)物理學(xué)的最新理論突破，統(tǒng)計(jì)物理在復(fù)雜系統(tǒng)和生命科學(xué)中的應(yīng)用，以及與機(jī)器學(xué)習(xí)等前沿領(lǐng)域的交叉研究。讀書會已完結(jié)，現(xiàn)在報(bào)名可加入社群并解鎖回放視頻權(quán)限。

詳情請見：