盡管精神分裂癥首發(fā)患者對(duì)抗精神病藥物治療的初始反應(yīng)通常是積極的，但該疾病的病程通常是慢性的，并以多次復(fù)發(fā)為特征。一些證據(jù)表明，復(fù)發(fā)事件可能是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素，導(dǎo)致隨時(shí)間推移累積的發(fā)病率和繼發(fā)的治療失敗 。因此，預(yù)防復(fù)發(fā)成為精神分裂癥維持治療的核心焦點(diǎn)。

抗精神病藥物自70多年前問世以來一直是治療的基石。除了對(duì)急性精神病的療效外，大量證據(jù)支持藥物在預(yù)防復(fù)發(fā)和整體改善結(jié)局方面的有效性。在維持治療試驗(yàn)中，安慰劑組已被發(fā)現(xiàn)與高出三倍的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、更差的社會(huì)心理功能和生活質(zhì)量、以及更低的癥狀緩解可能性相關(guān)。

盡管抗精神病藥物已被證實(shí)有效，但關(guān)于其長期獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡的問題一直存在。引起關(guān)注的一個(gè)原因是其安全性和耐受性負(fù)擔(dān)，特別是在代謝、心血管和運(yùn)動(dòng)副作用方面。除了副作用，還存在其他擔(dān)憂。特別是兩項(xiàng)均發(fā)表于十多年前的研究，重新點(diǎn)燃了關(guān)于長期使用抗精神病藥物利弊的爭論。

長期用藥的爭議焦點(diǎn)—— 安全性擔(dān)憂：代謝、心血管及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)副作用顯著（盡管可能降低死亡率）。 神經(jīng)毒性假說：早期研究提示高劑量/長期用藥或與腦體積縮小相關(guān)，但無法排除疾病嚴(yán)重度的混雜影響；后續(xù)研究結(jié)論矛盾。 治療強(qiáng)度與結(jié)局矛盾：有研究稱減藥/停藥組長期功能更好，但更多研究（如10年隨訪）顯示停藥組復(fù)發(fā)率更高、結(jié)局更差。 超敏性精神病理論：提出藥物可能通過D2受體適應(yīng)性改變誘發(fā)復(fù)發(fā)，但缺乏臨床證據(jù)支持。

第一項(xiàng)研究提示抗精神病藥物可能存在神經(jīng)毒性作用，因?yàn)榭咕癫≈委煆?qiáng)度越大，腦體積減少程度越大。這項(xiàng)縱向研究數(shù)據(jù)的回顧性分析，涉及在自然環(huán)境中接受重復(fù)腦結(jié)構(gòu)成像的首發(fā)精神分裂癥患者。研究發(fā)現(xiàn)，較高的藥物劑量和較長的治療持續(xù)時(shí)間，與細(xì)微但可測(cè)量的灰質(zhì)和白質(zhì)體積減少相關(guān)。

然而，雖然抗精神病藥物可能導(dǎo)致腦體積減少，但同樣可能的是，疾病的嚴(yán)重程度可以解釋這些發(fā)現(xiàn)——也就是說，更嚴(yán)重的疾病與更大的腦體積減少和更高的抗精神病藥物劑量相關(guān)。后續(xù)研究未能闡明這種關(guān)聯(lián)的方向性，腦體積的減少和增加均被發(fā)現(xiàn)與抗精神病藥物治療相關(guān)。

此外，對(duì)同一隊(duì)列數(shù)據(jù)的后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)，腦體積減少不僅與抗精神病治療的強(qiáng)度相關(guān)，還與處于復(fù)發(fā)狀態(tài)的時(shí)間相關(guān)。對(duì)這些看似矛盾發(fā)現(xiàn)的一種解釋涉及用藥依從性的中介作用。

用藥不依從性導(dǎo)致治療反應(yīng)欠佳，促使臨床醫(yī)生增加抗精神病藥物劑量。不依從性也增加了復(fù)發(fā)的可能性。復(fù)發(fā)期間的活躍精神病可能導(dǎo)致腦組織損失，而這些患者中較高的處方抗精神病藥物劑量，可能反映了臨床醫(yī)生為改善結(jié)局所做的努力，而非實(shí)際的藥物暴露量。

第二項(xiàng)引起關(guān)注的研究提出，早期較少暴露于藥物的個(gè)體可能比接受標(biāo)準(zhǔn)維持治療的個(gè)體有更好的長期結(jié)局。這項(xiàng)常被引用的為期 7 年的隨訪研究，基于一項(xiàng)更早的、針對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者進(jìn)行的為期2年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：比較藥物減量/停藥與維持治療。

該研究報(bào)告稱，早先被隨機(jī)分配至減量/停藥組的參與者功能康復(fù)率更高。后續(xù)研究未能重復(fù)這一發(fā)現(xiàn)，且一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了相反的結(jié)果。一項(xiàng)對(duì)更早的、比較首發(fā)精神病患者停藥與維持治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的10年隨訪報(bào)告稱，早期經(jīng)歷停藥治療的參與者長期結(jié)局更差，且復(fù)發(fā)率更高。

Tiihonen 及其同事提供了關(guān)于長期抗精神病治療另一個(gè)擔(dān)憂的新信息，即抗精神病藥物本身可能因慢性多巴胺 D2 受體阻斷引起的適應(yīng)性變化而矛盾地增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

“超敏性精神病”的概念最初由 Chouinard 等人于 1978 年提出，描述陽性癥狀的快速復(fù)發(fā)，伴有新出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙、催乳素水平下降、生活壓力加劇精神病以及對(duì)抗精神病藥物效應(yīng)的耐受性。最初在抗精神病藥物停藥或減量的背景下描述，超敏性精神病也被用來解釋正在積極接受藥物治療的個(gè)體中出現(xiàn)的“突破性”精神病發(fā)作，以及新出現(xiàn)的治療抵抗性。然而，盡管超敏性精神病概念為停藥后的高復(fù)發(fā)率或作為“突破”現(xiàn)象提供了一個(gè)吸引人的啟發(fā)式解釋，但該概念并未得到臨床證據(jù)的支持。

Tiihonen 等人通過長效注射劑 (LAI) 制劑，調(diào)查了接受藥物治療人群的長期復(fù)發(fā)率。作者利用芬蘭全國性登記數(shù)據(jù)，調(diào)查了首發(fā)精神分裂癥患者在隨訪第一個(gè)月內(nèi)開始使用 LAI 抗精神病藥物后，10 年內(nèi)因復(fù)發(fā)而住院的風(fēng)險(xiǎn)。

Tiihonen研究的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)—— 長效注射劑（LAI）10年隨訪顯示： ? 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間指數(shù)級(jí)下降（第1年0.26/人年 → 第5年0.05/人年） ? 后期復(fù)發(fā)率極低（6-10年：0.03/人年） 反駁了"藥物長期使用增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)"的假說，證實(shí)持續(xù)治療不升高復(fù)發(fā)率。

雖然估計(jì)的 10 年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高（45%），但它隨時(shí)間呈指數(shù)級(jí)下降。迄今為止最高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)在頭兩個(gè)月，之后發(fā)生率穩(wěn)步下降。每人年復(fù)發(fā)發(fā)生率從第 1 年的 0.26 下降到第 5 年的 0.05。從第 6 年到第 10 年，在 128 個(gè)治療人年中僅發(fā)生了 4 次復(fù)發(fā)，對(duì)應(yīng)發(fā)生率為 0.03。盡管樣本量不大（LAI 組 N=305），但該研究提供了良好的證據(jù)，表明持續(xù)的抗精神病治療不會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

盡管抗精神病藥物神經(jīng)保護(hù)作用的證據(jù)不一，但同樣沒有令人信服的研究表明其存在神經(jīng)毒性作用，無論是腦組織減少、更差的長期結(jié)局，還是更大的復(fù)發(fā)傾向。因此，在考慮精神分裂癥的維持治療時(shí)，應(yīng)權(quán)衡持續(xù)治療的益處與已知副作用帶來的負(fù)擔(dān)。這些副作用可以通過個(gè)體化方法加以緩解，即謹(jǐn)慎確定耐受性最佳的抗精神病藥物的最低有效劑量。

如果抗精神病藥物的副作用負(fù)擔(dān)仍然很大，如果可行，在癥狀緩解后盡快停止治療是可取的。遺憾的是，目前的證據(jù)基礎(chǔ)尚無法讓我們有把握地考慮這一選擇。沒有可靠的方法來識(shí)別那些在停止治療后不會(huì)經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)的個(gè)體。此外，在疾病的哪個(gè)階段應(yīng)考慮停藥，以及哪些停藥策略（如果有的話）最可能成功，尚不清楚 。

但無可爭議的是，預(yù)防復(fù)發(fā)是精神分裂癥患者最佳實(shí)踐維持治療的基礎(chǔ)，而多巴胺 D2 受體拮抗劑能有效實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。因此，確保治療連續(xù)性是多巴胺D2拮抗劑維持療效的基礎(chǔ)，長期治療不增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)

Emsley R. Long-Term Antipsychotic Use and the Benefit-to-Harm Balance: More on the Risk of Relapse. Am J Psychiatry. 2025 Apr 1;182(4):316-318. doi: 10.1176/appi.ajp.20250031. PMID: 40165553.

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