2025 年 7 月 9 日 ，《JAMA Network Open 》發(fā)布了一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)研究者的臨床試驗(yàn)（ OMAN ），對(duì)比了高血壓患者晨起服藥和睡前服藥的療效，研究顯示：與晨起服藥相比，睡前服藥可以更好的控制血壓，改善晝夜節(jié)律。

原文鏈接：https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2836172

研究背景

高血壓是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。中國(guó)約3億的高血壓患者，控制率卻不高。夜間血壓作為比診室、24h、日間血壓更敏感的心血管事件預(yù)后指標(biāo)，控制情況同樣不佳。

已有研究評(píng)估了降壓藥服藥時(shí)間對(duì)血壓的控制情況，但結(jié)果并不一致。為了探究睡前服藥的臨床益處，本研究對(duì)比了晨起與睡前服用奧美沙坦-氨氯地平片對(duì)高血壓患者夜間血壓降低、晝夜節(jié)律恢復(fù)的影響。

研究方法

研究人群

OMAN是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行對(duì)照、優(yōu)效性臨床試驗(yàn)。2022年6月1日至2024年4月30日在中國(guó)的15家醫(yī)院進(jìn)行。

納入標(biāo)準(zhǔn)：

• 18-75歲、活動(dòng)作息規(guī)律的原發(fā)性高血壓患者，即篩查期間，動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) (ABPM) 讀數(shù)升高，24h血壓≥130/80mmHg，或日間血壓≥135/85 mmHg，或夜間血壓≥120/70 mmHg，且診室血壓≥140/90mmHg

• 未接受過降壓藥，或已停用降壓藥或可能影響血壓的藥物2周；

• 簽署知情同意，愿意參與隨訪

研究設(shè)計(jì)

隨機(jī)化由軟件完成，參與者1:1隨機(jī)分配至晨起服藥（6:00-10:00am）和睡前服藥（6:00-10:00pm），每日一片奧美沙坦-氨氯地平片（奧美沙坦，20 毫克，氨氯地平，5 毫克）。第4周和第8周根據(jù)動(dòng)態(tài)血壓和診室血壓測(cè)量結(jié)果調(diào)整劑量。忘記服藥的患者繼續(xù)服用處方劑量并完成隨訪。

圖.研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)局

主要終點(diǎn)：12周夜間收縮壓較基線變化。

次要終點(diǎn)：12周夜間舒張壓較基線變化；診室血壓和其他動(dòng)態(tài)血壓指標(biāo)的變化；ABPM 和門診血壓（OBPM）的控制率；夜間血壓下降幅度小于日間平均血壓10%的患者比例；血壓負(fù)荷降低情況；治療緩解率（SBP<140 mmHg或下降幅度≥20 mmHg，且DBP<90 mmHg 或下降幅度≥10 mmHg）；以及需要強(qiáng)化治療的患者比例。

統(tǒng)計(jì)分析

在意向治療人群（ITT，n=720）和符合方案人群（PP，n=607）中分析了主要和次要終點(diǎn)。缺失的診室血壓和動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)值采用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)法進(jìn)行填補(bǔ)。此外，對(duì)缺失數(shù)據(jù)的患者進(jìn)行了多重填補(bǔ)的敏感性分析，缺失值采用回歸模型或鏈?zhǔn)椒匠烫钛a(bǔ)，以相應(yīng)的基線血壓、治療組、年齡、性別和BMI作為協(xié)變量。

使用協(xié)方差分析模型（已根據(jù)基線血壓進(jìn)行調(diào)整）分析主要和次要終點(diǎn)。

采用線性混合效應(yīng)模型，根據(jù)基線血壓和研究地點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整，將地點(diǎn)作為隨機(jī)效應(yīng)，以評(píng)估可能存在的地點(diǎn)水平異質(zhì)性的治療效果。

亞組分析包括年齡（65歲為閾值）、性別、基線診室血壓（高于或低于平均收縮壓）、BMI、合并癥、飲酒狀況和吸煙狀況。

研究結(jié)果

基線特征

研究納入了720位參與者，平均55.5歲，女性43.2%，隨機(jī)分配至晨起服藥組（n = 352）或睡前服藥組（n = 368），607位參與者完成12周隨訪，對(duì)應(yīng)意向治療人群（ITT，n=720）和符合方案人群（PP，n=607）。

圖.OMAN試驗(yàn)流程

主要終點(diǎn)

治療12周后，與晨起服藥相比，睡前服藥組的平均夜間收縮壓較基線變化更顯著(-25.3 mmHg vs. -22.3mmHg; 組間差異, -3.0 mmHg [95% CI, -5.1至-1.0 mmHg]; P =0.004)。在PP人群和敏感性分析中均顯示出一致結(jié)果。

次要終點(diǎn)

治療12周后，與晨起服藥相比，睡前服藥組的夜間舒張壓(-1.4 mmHg [-2.8至-0.1 mmHg])、清晨收縮壓(-3.1 mmHg [-5.6至-0.5 mmHg]) 和清晨舒張壓(-2.7 mmHg [-4.4至-1.0 mmHg])均較基線顯著下降。在PP人群中均顯示出一致結(jié)果。

圖. 12周血壓較基線變化（不同血壓測(cè)量方法），A收縮壓；B舒張壓

12周時(shí)，與晨起服藥相比，睡前服藥組的夜間收縮壓控制率(79.0% vs. 69.8%；P=0.01)和診室收縮壓控制率(88.7% vs. 82.2%;P =0.02)顯著更高。

圖. 12周時(shí)血壓控制率（不同血壓測(cè)量方法）

安全性和依從性

隨訪期間兩組報(bào)告的不良反應(yīng)和夜間低血壓發(fā)生率無(wú)顯著差異。

晨起服藥組和睡前服藥組分別有4.5%、5.4%的患者報(bào)告服藥時(shí)間依從性較差（P=0.58）。

OMAN試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，探討了長(zhǎng)效單片復(fù)方制劑作為初始降壓治療，服藥時(shí)間對(duì)療效的影響。

既往探索降壓藥服藥時(shí)間對(duì)降壓效果和心血管事件影響的研究，都存在一定的局限性。該研究在基線進(jìn)行了指南推薦的ABPM測(cè)量，完成了高血壓診斷，并與治療后ABPM數(shù)據(jù)對(duì)比，提供了可靠的血壓差異數(shù)據(jù)。夜間舒張壓降低結(jié)果與既往meta分析結(jié)果一致，提示與晨起服藥相比，睡前服藥降低夜間收縮壓3mmHg，或可降低長(zhǎng)期心血管風(fēng)險(xiǎn)。

研究中，晨起服藥組的患者劑量調(diào)整更多，提示睡前服藥組觀察到的更高療效并不能歸因于更高的藥物劑量。

既往研究表明依從性可能受到服藥時(shí)間影響，本研究?jī)山M依從性沒有顯著差異，可能是因?yàn)槭褂脝纹瑥?fù)方制劑，或中國(guó)中青年工作繁忙，下班后服藥更符合實(shí)際需求。

研究?jī)?yōu)勢(shì)

• 使用日記記錄睡眠和活動(dòng)時(shí)間，而非固定時(shí)間點(diǎn)；

• 藥物方案的調(diào)整基于ABPM和診室血壓，而不是單純?cè)\室血壓，為優(yōu)化高血壓管理提供了補(bǔ)充信息；

• 首個(gè)使用長(zhǎng)效單片血管緊張素受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑組合作為初始治療，研究降壓藥服藥時(shí)間，并嚴(yán)格固定給藥時(shí)間的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

研究局限性

• 研究?jī)H納入了未患心血管疾病的中國(guó)參與者，其他種族人群或心血管疾病患者的適用性仍不確定；

• ABPM動(dòng)態(tài)血壓在臨床實(shí)踐中尚未普及，據(jù)此進(jìn)行了藥物劑量調(diào)整，可能會(huì)限制研究結(jié)果的普遍性。

• 服藥時(shí)間的依從性來(lái)自患者自我報(bào)告，可能會(huì)引入測(cè)量誤差；

• 研究時(shí)間較短，顯示的高依從性可能無(wú)法代表長(zhǎng)期療效試驗(yàn)或臨床實(shí)際情況；

• 僅反映了奧美沙坦-氨氯地平對(duì)夜間血壓降低的效果，可能無(wú)法推廣至其他單藥組合或降壓藥物；

• 隨訪期僅3個(gè)月，且未評(píng)估心血管結(jié)局。降壓藥服藥時(shí)間的長(zhǎng)期心血管益處需要通過大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

結(jié)論

研究發(fā)現(xiàn)，與晨起服藥相比，睡前服藥可以更好地控制夜間血壓并改善晝夜節(jié)律，同時(shí)不會(huì)影響對(duì)日間平均血壓或24h血壓的療效，也不會(huì)增加夜間低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)：JAMA Netw Open. 2025;8(7):e2519354. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.19354