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環境中多重金屬暴露與腦白質高信號的關聯：來自中國人群的重要發現

撰文：景勝杰

近日，權威期刊《Stroke》發表了一項基于中國人群的大規模橫斷面研究，該研究由華中科技大學同濟醫學院公共衛生學院田耀華教授團隊、首都醫科大學附屬北京友誼醫院王振常教授團隊以及開灤總醫院吳壽嶺教授團隊聯合完成。這項研究基于META-KLS（基于開灤研究的多模態醫學影像研究）這一前瞻性隊列，首次系統性探討了15種血漿金屬元素的單獨及混合暴露對腦白質高信號（WMH）的影響，為理解環境金屬暴露對腦健康的潛在危害提供了重要的流行病學證據，對臨床醫生認識和防控環境因素相關的腦血管疾病具有重要指導意義[1]。

1000多名患者接受多模態影像學檢查

WMH是腦小血管病的重要影像學標志物。隨著環境污染加劇，多種金屬元素暴露的健康風險日益受到關注。研究從2020年12月開始招募既往無卒中、癌癥或創傷性腦損傷病史的合格參與者，最終納入1183名參與者（女性629名，男性554名，平均年齡53.9±12.0歲）接受腦磁共振成像掃描和臨床評估。

圖1：受試者篩選流程圖[1]

金屬暴露評估通過嚴格的血漿檢測完成。參與者禁食后采血，樣本2小時內處理并儲存在-80°C。使用電感耦合等離子體質譜儀檢測15種金屬元素（鎂、鈣、釩、錳、鈷、鎳、銅、鋅、砷、硒、銣、銫、鉈、鉛、鎘），結果為3次測量平均值。

腦影像學采用3.0T磁共振掃描，研究采用Fazekas評分系統對WMH進行標準化評估。該評分系統將WMH分為兩個亞型[2]：

（1）深部白質高信號（DWMH）評分標準（0-3分）：0分：無病變；1分：點狀病變；2分：病變開始融合；3分：大片融合性病變。

（2）腦室周圍白質高信號（PWMH）評分標準（0-3分）：0分：無病變；1分：帽狀或鉛筆樣薄層病變；2分：光滑的暈圈；3分：不規則的腦室周圍高信號延伸至深部白質。

總WMH負荷計算為DWMH評分與PWMH評分之和（范圍0-6分）。本研究WMH負荷通過合并評分分類（DWMH≥2或PWMH=3）。

結果：砷、銅等多種金屬顯著增加腦白質損害風險

1、WMH負荷者多為高齡男性吸煙者

在1183名參與者中，220名（18.6%）存在WMH負荷。與無WMH負荷的參與者相比，有WMH負荷的個體更可能年齡較大、為男性、目前吸煙，并且收縮壓升高。

表1：患者基線特征[1]

DWMH評分分布如下：325名參與者（27.5%）評分為0，638名（53.9%）評分為1，190名（16.1%）評分為2，30名（2.5%）評分為3。PWMH評分分布為：808名參與者（68.3%）評分為0，256名（21.6%）評分為1，91名（7.7%）評分為2，28名（2.4%）評分為3。

2、砷、銅、釩等顯著增加WMH風險

表2：血漿金屬濃度與WMH負荷風險的調整后比值比（95%置信區間）[1]

與第一三分位數組相比，第三三分位數組在多種金屬暴露下顯示出與WMH負荷的顯著關聯，包括砷（OR=1.57，95% CI：1.05-2.34）、銅（OR=2.01，95% CI：1.28-3.18）、釩（OR=1.68，95% CI：1.14-2.50）、銫（OR=1.61，95% CI：1.07-2.44）和鉈（OR=1.56，95% CI：1.04-2.34），所有趨勢P值均<0.05。此外，鉛、硒和鎂僅在連續分析中顯示與WMH負荷的顯著正相關。

3、腦區差異性損害：深部白質比腦室周圍更易受金屬影響

表3：金屬暴露對不同腦區白質高信號的差異性影響[1]

對于DWMH，每增加一個四分位距的金屬暴露，調整后OR及95% CI分別為：鎂1.26（1.10-1.45）、鈣1.28（1.11-1.47）、釩1.18（1.05-1.32）、銅1.34（1.15-1.58）、砷1.16（1.02-1.32）、硒1.27（1.10-1.47）、銣1.17（1.01-1.36）、銫1.50（1.29-1.75）、鉈1.26（1.08-1.48）、鉛1.24（1.07-1.45）和鎘1.24（1.07-1.44）。值得注意的是，DWMH的風險與鈷暴露水平呈負相關（OR=0.87，95% CI：0.77-0.98）。

4、混合金屬暴露的協同效應：砷貢獻最大

圖2：基于加權分位數回歸分析的金屬混合物與白質高信號負荷的關聯[1]

WQS指數顯示與WMH負荷風險呈顯著正相關（調整后OR=1.60，95% CI：1.09-2.34）。WQS指數的主要貢獻者為砷（39.4%），其次是鉛（12.5%）、銅（11.3%）、釩（9.0%）、硒（6.5%）、銫（6.0%）、鉈（3.4%）和鎂（2.2%）。雙變量暴露-反應關系顯示砷與銅之間存在潛在的協同作用，以及砷與鈷之間的拮抗作用。

討論：金屬毒性機制與臨床防控策略的思考

1、國際研究驗證：砷、鉛、銅損害腦健康證據確鑿

本研究結果與既往金屬暴露導致神經系統損害的研究高度一致。孟加拉國青少年研究發現血砷、錳與工作記憶較差相關，鉛與視覺識別和記憶受損相關[3]。美國NHANES數據顯示血鉛與認知表現呈負相關[4]。美國印第安人研究證實尿砷與WMH負荷增加顯著相關[5]。這些證據共同確立了砷作為WMH的主要關聯金屬，其次是鉛和銅。

2、毒性機制闡明：血管內皮損傷與氧化應激雙重打擊

重金屬對腦健康的損害涉及多重機制。首先，重金屬直接損害血管內皮細胞，導致小血管異常和內皮功能障礙。其次，重金屬誘導活性氧物質產生，造成氧化-抗氧化失衡，進一步降低一氧化氮生物利用度。砷還作為血小板聚集劑和血管抑制劑，加重內皮功能障礙和血管病變。這些機制可能導致血管損傷，如梗死或出血。

3、易感性發現：深部白質血管特征致其高風險

本研究首次發現DWMH比PWMH更易受金屬暴露影響。深部白質嚴重依賴長微血管供血，這些血管特別易受有毒金屬損害。金屬在高代謝活動區域更顯著地誘導炎癥和氧化應激，導致DWMH損傷更明顯。排除吸煙者后，砷與白質損害的關聯減弱，提示吸煙是重金屬暴露的重要來源。

表4：非吸煙者敏感性分析[1]

4、混合效應揭示：金屬協同拮抗作用超越單一毒性

圖3：血漿金屬間的Spearman相關系數[1]

現實中個體同時暴露于多種金屬，存在協同或拮抗作用。本研究中15種金屬間的Spearman相關系數范圍為-0.08至0.51，表明金屬間存在一定程度的相關性但無嚴重共線性問題。WQS和qgcomp模型均證實金屬混合物與WMH負荷風險正相關。砷、鉛、銅是主要貢獻者。貝葉斯核機器回歸（BKMR）顯示砷與銅存在協同效應，砷與鈷存在拮抗效應。這提示金屬間復雜的相互作用可能放大或減弱單一金屬的毒性效應。

小結

本研究利用META-KLS的多模態影像學檢查，首次全面評估了15種金屬元素對中國成年人腦白質高信號的影響，證實砷、鉛、銅、釩、硒、銫、鉈和鎂在單金屬和多金屬模型中均顯著增加WMH負荷風險，深部白質比腦室周圍白質更易受損，其中砷是混合暴露的主要貢獻者。研究結果為環境金屬暴露的腦健康危害提供了重要流行病學證據，強調了加強環境污染防控、減少重金屬暴露對預防腦血管疾病的重要性，為制定相應的公共衛生政策提供了科學依據。

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參考文獻

[1]Wang J, Zeng HL, Hui Y, et al. Exposure to Multiple Metals and Cerebral White Matter Hyperintensity in Chinese Population: A Cross-Sectional Study. Stroke. 2025;56:00-00.

[2]丁嘯,王婧,伋立榮,等. 中青年男性阻塞性睡眠呼吸暫停患者腦白質高信號的特征及其對認知功能的影響[J]. 中華結核和呼吸雜志,2025,48(04)：350-357.DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20241017-00616

[3]Saxena R, Gamble M, Wasserman GA, et al. Mixed metals exposure and cognitive function in Bangladeshi adolescents. Ecotoxicol Environ Saf. 2022;232:113229.

[4]Song S, Liu N, Wang G, et al. Sex specificity in the mixed effects of blood heavy metals and cognitive function on elderly: evidence from NHANES. Nutrients. 2023;15:2874.

[5]Suchy-Dicey A, Noonan C, Burduli E, et al. Urinary arsenic and cadmium associations with findings from cranial MRI in American Indians: data from the strong heart study. Environ Health Perspect. 2020;128:127009.

責任編輯：夢琳

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