6月11日，禮來與Juvena Therapeutics達成了一項超6.5億美元的全球獨家許可和多靶點研究合作協議，包含預付款、股權投資以及潛在的開發和商業化里程碑付款，以發現、開發和商業化改善肌肉健康和身體成分的候選藥物。

同日，減重領域老對手諾和諾德也與Deep Apple Therapeutics宣布達成一項價值8.12億美元的研究合作和全球獨家許可協議，以發現、開發和商業化針對非腸促胰島素G蛋白偶聯受體（GPCR）靶點的口服小分子藥物。

值得關注的是，兩大減重藥巨頭同日官宣的大額交易，均押注了AI平臺賦能的下一代減肥藥：

禮來聚焦于干細胞分泌蛋白增肌藥物——Juvena稱其擁有世界上第一個完全集成的AI篩查、藥物發現和開發平臺JuvNET，從專有的人類干細胞分泌蛋白庫中挖掘出具有肌肉保護和再生特性的治療性蛋白質。

諾和諾德則看上了依托蛋白質構象的口服小分子藥物——Deep Apple將機器學習驅動的虛擬篩選與冷凍電鏡（cryo-EM）支持的結構生物學相結合，搭建起專有的藥物發現平臺發現和優化化合物。該平臺可進一步捕獲GPCR和其他不同構象蛋白質的動力學和運動，以揭示與專有虛擬庫對接的新“口袋”（即結合位點），研發口服小分子藥物。

01.

Juvena：AI篩選干細胞分泌蛋白，首發增肌蛋白管線進入臨床

根據協議條款，Juvena將獲得預付款、股權投資以及潛在的開發和商業化里程碑付款，總金額高達6.5億美元。Juvena將授予禮來公司對已確定的主要候選管線的獨家許可，禮來公司將負責進一步的研究、開發和商業化。

2022年，Juvena從5000萬美元的A輪融資中現身，致力于釋放干細胞分泌蛋白的治療潛力，計劃利用人工智能技術尋找再生干細胞分泌的蛋白質。其投資人包括阿聯酋阿布扎比主權財富基金旗下Mubadala Capital、Horizons Ventures(維港投資)以及Jeff Dean（谷歌研究與健康部高級副總裁）。

Juvena認為，干細胞分泌蛋白質可以指導細胞修復，促進組織再生，并推動不同身體系統之間的健康交流。隨著我們身體的衰老或基因突變，蛋白質信號轉導會變得失調，導致組織穩態喪失。由此產生的組織退化表現為健康身體機能的喪失和慢性疾病的發作，如退行性疾病。因此，分泌蛋白映射到人體器官中特定靶細胞中，擁有疾病逆轉作用的巨大探索空間。

但在過往應用中，盡管FDA批準的基于分泌蛋白（胰島素、人生長激素、促紅細胞生成素）生物制劑產生了顯著的影響，但由于豐度低、結構復雜度高，這類生物制劑在很大程度上仍未在生物制藥領域得到充分研究和利用。這限制了分泌蛋白直接作為藥物靶點或生物標志物而非藥物本身的方法。

Juvena開發了一個完全集成的、端到端的AI計算平臺。通過將廣泛的再生蛋白質庫與AI、定量蛋白質組學、多組學和機器人支持的高內涵成像和篩選相結合，該平臺可以挖掘人類干細胞分泌的數千種蛋白質，篩選它們恢復組織穩態的潛力，將數據與每個藥物篩選周期重新整合，以告知新疾病靶點與候選物的治療潛力，并提高研發準確性、成本效益和速度。

5月，Juvena剛剛宣布了其主要項目JUV-161的首次臨床試驗。JUV-161為一種為皮下注射而開發的工程化人胰島素樣生長因子2（IGF-2）蛋白，將用于治療1型強直性肌營養不良癥（DM1）和肌肉減少癥，已獲FDA孤兒藥資格認定。此前，JUV-161已在多種動物模型中顯示出恢復肌肉纖維形成、對抗肌肉萎縮、增強肌肉力量和耐力以及改善新陳代謝的能力。

此外，另一條管線JUV-112為脂肪分解誘導、非食欲抑制、保留肌肉、肥胖和代謝疾病的臨床前候選藥物，其能量消耗作用機制基于發現一種與腸促胰島素（如GLP-1/GIP）正交（orthogonal）的分泌蛋白。除減重及代謝適應癥外，Juvena還儲備了涵蓋肺和肝纖維化以及骨關節炎等適應癥的資產。

02.

Deep Apple：源自斯坦福冷凍電鏡和GPCR結構生物學前沿，AI發現代謝紊亂、炎癥、免疫學及內分泌疾病管線

根據協議條款，Deep Apple將使用其專有的藥物發現平臺發現和優化化合物。諾和諾德將獲得全球獨家權利，以開發、制造和商業化所有適應癥的化合物和產品。兩家公司將就研究計劃進行合作，并在IND支持研究開始之前立即將項目移交給諾和諾德。

Deep Apple首席執行官兼ATP風險合伙人Spiros Liras博士提到，“與諾和諾德的合作將使我們能夠推進針對心臟代謝疾病的同類首創非腸促胰島素項目。”

2023年12月，Deep Apple Therapeutics從蘋果樹合作伙伴（Apple Tree Partners，ATP）孵化創立，并獲得5200萬美元的A輪融資。其專有深度學習方法將冷凍電鏡支持的結構生物學、人工智能驅動的口袋提取、分子動力學和蛋白質運動建模、內部生成的數十億種化合物的虛擬文庫、超大容量虛擬篩選結合在一起，廣泛適用于多種疾病領域，特別適用于針對整合膜蛋白的快速命中發現。

基于此平臺，Deep Apple可以在12個月甚至更短時間內實現從靶點識別到先導化合物優化，并尋找傳統發現方法無法獲得的生物靶點信號。Deep Apple最初專注于GPCR家族，涉及代謝紊亂、炎癥和免疫學以及內分泌疾病。

GPCR 是最大的細胞表面受體家族，在生物學中發揮著無處不在的細胞信號傳導作用。事實上，FDA 批準的藥物靶向的所有蛋白質中約有三分之一是GPCR，但僅涉及GPCR蛋白家族400多個成員中的108個。

因此，GPCR家族中仍存在大量潛在靶標，在人類疾病中具有新興和未開發的作用。它們仍然是藥物發現中最成功和最有希望的一類靶標蛋白。Deep Apple平臺利用冷凍電鏡技術捕捉GPCR在不同構象下的動態和運動，以揭示新的結合位點——靜態模型和經驗篩選方法可能會錯過的瞬時結合口袋，再結合其結構生物學能力和專有虛擬庫，識別能夠結合到這些靶點的小分子化合物。

Deep Apple尤其關注GPCR偏置信號（biased signaling）這一前沿領域。這一研發重點來自其創始人之一、冷凍電鏡和GPCR結構生物學的全球領導者Georgios Skiniotis教授。他在斯坦福大學實驗室進行的研究使GPCR失活態的廣泛結構探索成為可能，無需進行廣泛的工程和結晶，為這些藥物靶點提供了快速結構測定的機會。

與現有和新興的治療方案相比，Deep Apple口服療法旨在提供顯著的耐受性和便利性。Deep Apple的先導項目涉及炎癥/免疫途徑中的一個高價值靶點以及減肥/維持體重的幾個靶點，包括正在進行的MRGPRX2拮抗劑和即將進行IND支持研究的GIPR拮抗劑。除了GPCR之外，Deep Apple發現引擎還很容易適應與人類疾病相關的所有其他生物靶標，特別是轉運蛋白和離子通道靶標。

03.

當下一代減肥藥的龍頭之爭進入AI制藥

整體來看，對于Juvena和Deep Apple的押注，恰好映射出當前下一代減重領域創新藥的三大趨勢：口服、長效性和非腸促胰島素藥物。

諾和諾德顯然對新一代口服減重藥仍勢在必得——其新一代肥胖癥藥物CagriSema（司美格魯肽和新型胰淀素類似物Cagrilintide的復方制劑）在2024年年底的3期臨床試驗中表現未達預期后，其在口服減重藥的動態顯著增多：

今年3月，與Lexicon Pharmaceuticals簽訂獨家許可協議，涉及一款first-in-class口服非腸促胰島素藥物LX9851的全球開發、制造和商業化權利。諾和諾德將支付高達7500萬美元的首付款及近期里程碑付款，以及潛在的開發、監管和銷售里程碑付款和LX9851凈銷售額的分級特許權使用費，總交易價值約為10億美元。

對于諾和諾德而言，口服多肽減重藥物曾是其2型糖尿病領域的關鍵優勢：早在2019年，口服司美格魯肽Rybelsus就在美獲批上市，用于作為飲食和運動的輔助手段，幫助改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。Rybelsus于2024年1月在華獲批，用于治療2型糖尿病。2024年8月，Rybelsus（25mg）成功完成一項減重Ⅲ期研究，受試組體重平均下降了13.6%。這一減重版本上市申請已提交，有望成為全球首個口服GLP-1類減肥藥物。

不過，諾和諾德在多肽口服減肥藥的優勢，尚未延續到下一代口服小分子減重藥之中。競爭對手禮來已經搶占先機。4月18日，禮來口服小分子GLP-1受體激動劑Orforglipron成為首個完成Ⅲ期研究的口服小分子GLP-1藥物，預計2025年年底前申報上市。

與多肽藥物相比（如司美格魯肽、替爾帕肽），小分子藥物不僅在口服給藥上更具優勢，關鍵是成本和產能優勢非常突出。禮來曾表示，有信心在不受產能和供應限制的情況下在全球推出Orforglipron，直指困擾減肥藥多年的全球供應問題。

如何盡快分到小分子減重藥的蛋糕，已經成為多家MNC的關鍵戰略。阿斯利康以18.25億美元潛在總額獲得誠益生物（Eccogene）小分子GLP-1受體激動劑ECC5004；默沙東以20.12億美元潛在總額拿下翰森制藥臨床前口服小分子GLP-1受體激動劑HS-10535。

而在口服小分子GLP-1受體激動劑搶占先機的禮來，在近期的合作中更聚焦于長效性、創新分子和療效拓展，例如此次Juvena的增肌IGF-2蛋白。

就在一周前，禮來與Camurus簽署一項許可與開發協議，雙方將共同開發最多四種用于治療肥胖、糖尿病以及其他代謝類疾病的長效促胰島素藥物，包括GIP/GLP-1受體激動劑、GIP/胰高血糖素/GLP-1受體激動劑，以及包括胰淀素受體激動劑的選項。Camurus有資格獲得高達8.7億美元的潛在開發和銷售里程碑付款以及中個位數的版稅。

其FluidCrystal技術通過延長藥物的釋放時間，減少患者的用藥頻率，從而顯著提高治療依從性。該技術經過歐洲、美國和澳大利亞市場批準和產品銷售的商業和監管驗證，并已有阿片類藥物依賴治療的Buvidal?產品已在多個國家上市。

當然，下一代藥物的戰爭仍然是全方位鋪開的。兩位減重藥巨頭不會錯過任何一個站上巔峰的機會。諾和諾德與Metaphore Biotechnologies簽訂6億美元總額合作協議，開發2種下一代長效GLP-1受體激動劑，用于治療肥胖癥；與聯邦制藥合作開發GLP-1/GIP/GCG三靶點受體激動劑，獲得除中國內地（大陸）、香港特別行政區、澳門特別行政區和臺灣地區以外的全球范圍內開發、生產及商業化的獨家授權許可，潛在總金額最高可達20億美元。

*封面來源：神筆PRO

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