【導(dǎo)讀】盡管靶向PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肝細(xì)胞癌（HCC）中顯示出臨床療效，但腫瘤細(xì)胞常常通過 PD-L1 過度表達(dá)來逃避免疫監(jiān)視，而這種現(xiàn)象的調(diào)控機(jī)制仍不清楚。

6月7日，寧波大學(xué)研究人員在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“LMNB2-mediated high PD-L1 transcription triggers the immune escape of hepatocellular carcinoma”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)免疫治療敏感的肝細(xì)胞癌（HCC）患者中存在B2（LMNB2）的異常上調(diào)。功能表征顯示，LMNB2 在與 Jurkat 細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)作為 PD-L1 的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，增強(qiáng)了肝癌細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制。尤其是，LMNB2 與阿特珠單抗（PD-L1 抑制劑）的聯(lián)合靶向在體外和體內(nèi)均顯示出抑制腫瘤進(jìn)展的協(xié)同作用，特別是在具有 SPOP 突變或 LMNB2 過表達(dá)的肝癌模型中。這些發(fā)現(xiàn)揭示了肝細(xì)胞癌免疫逃逸中一種新的泛素化依賴性調(diào)控軸，并提出了靶向聯(lián)合抑制策略以克服肝細(xì)胞癌免疫治療耐藥性。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02540-7#Abs1

背景知識(shí)

01

原發(fā)性肝癌主要由肝細(xì)胞癌（HCC）和肝內(nèi)膽管癌（ICC）構(gòu)成，其中肝細(xì)胞癌占 75% 至 85%，肝內(nèi)膽管癌占 10% 至 15%。在早期至中期階段，肝細(xì)胞癌患者可通過手術(shù)切除、肝移植、射頻消融或經(jīng)導(dǎo)管化療栓塞等手段進(jìn)行根治性治療。然而，由于癥狀出現(xiàn)較晚，大多數(shù)患者在確診時(shí)已處于癌癥晚期，只能接受全身治療。近年來，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法取得了重大進(jìn)展。值得注意的是，諸如抗程序性細(xì)胞死亡配體 - 1（PD-L1）抗體之類的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肝細(xì)胞癌治療中展現(xiàn)出了顯著的臨床療效。

盡管免疫療法在部分肝細(xì)胞癌（HCC）患者中取得了顯著的臨床療效，但大多數(shù)患者對(duì) PD-1/PD-L1 靶向免疫療法無反應(yīng)。具體而言，腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)或丟失腫瘤抗原以及降低主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的表達(dá)來逃避免疫識(shí)別。它們過度表達(dá)諸如 PD-L1 和CTLA4等免疫檢查點(diǎn)分子來抑制 T 細(xì)胞功能，同時(shí)招募調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞，通過抑制性細(xì)胞因子來營(yíng)造免疫抑制微環(huán)境。此外，代謝競(jìng)爭(zhēng)以及缺氧進(jìn)一步損害免疫細(xì)胞活性。靶向PD-L1/PD-1 的免疫檢查點(diǎn)抑制劑可對(duì)抗這些機(jī)制以恢復(fù)抗腫瘤免疫。然而，驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞中 PD-L1 異常過度表達(dá)的具體基因改變?nèi)灾跎佟?/p>

LMNB2 可通過誘導(dǎo) T 細(xì)胞凋亡促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)

02

為了探究 LMNB2 對(duì)免疫浸潤(rùn)的影響，研究人員在小鼠肝癌 Hepa1-6 細(xì)胞中調(diào)控了 LMNB2 的表達(dá)，構(gòu)建了過表達(dá)和敲低組。隨后將這些細(xì)胞注射到 C57BL/6J 小鼠體內(nèi)，建立皮下腫瘤模型。對(duì)腫瘤重量和體積的分析表明，LMNB2 顯著促進(jìn)了肝癌腫瘤的進(jìn)展。對(duì) T 細(xì)胞活化標(biāo)志物 CD3 和 CD8 的評(píng)估顯示，LMNB2 過表達(dá)組的免疫浸潤(rùn)減少。在 Jurkat 細(xì)胞與不同 LMNB2 表達(dá)水平的肝癌細(xì)胞系（Huh7 和 HepG2）的共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn) LMNB2 水平升高會(huì)顯著誘導(dǎo) T 細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯。此外，共培養(yǎng)上清液分析表明，高 LMNB2 表達(dá)顯著降低了炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素 -2/4/10（IL-2/4/10）和干擾素 -γ（IFN-γ）的分泌。另外，功能表型檢測(cè)表明，LMNB2 水平升高促進(jìn)了體外肝細(xì)胞癌的發(fā)生和進(jìn)展。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明，LMNB2 水平升高在體外和體內(nèi)均促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

LMNB2 可通過誘導(dǎo) T 細(xì)胞凋亡來促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)

結(jié)論

03

總之，SPOP 突變和 SPOP 低表達(dá)會(huì)增加 LMNB2 的表達(dá)，從而提高肝細(xì)胞癌（HCC）中 PD-L1 的表達(dá)。揭示這些導(dǎo)致 PD-L1 異常表達(dá)的遺傳機(jī)制，可能有助于指導(dǎo)肝細(xì)胞癌中 PD-1/PD-L1 阻斷免疫療法的應(yīng)用。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02540-7

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