藥物研發(fā)是一條漫長而充滿挑戰(zhàn)的道路。其失敗的核心癥結(jié)，往往并非化合物本身的問題，而是源于最初的假設(shè)——對靶點的生物學(xué)作用、疾病相關(guān)性或成藥性的判斷出現(xiàn)了偏差。這一制約在藥物研發(fā)領(lǐng)域的“源頭”難題，長期以來依賴于疾病生物學(xué)家們通過繁重的人工勞動，整合海量、多樣的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，以“直覺驅(qū)動”的方式提出可供驗證的假說。

然而，這一傳統(tǒng)工作流是碎片化的，且嚴(yán)重依賴科學(xué)家的個人經(jīng)驗。隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、臨床記錄等多模態(tài)數(shù)據(jù)的爆炸式增長，人類科學(xué)家愈發(fā)難以憑一己之力完成高效、精準(zhǔn)的跨領(lǐng)域推理。

認(rèn)識到國內(nèi)在原創(chuàng)新藥領(lǐng)域的這一基礎(chǔ)性挑戰(zhàn)，由臨港實驗室、上海人工智能實驗室、上海交通大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)及其附屬中山醫(yī)院等多家機構(gòu)聯(lián)合組建的科研團隊，致力于利用人工智能技術(shù)，提升藥物發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的效率和精度，探索其優(yōu)化與革新的可能性。

近期，該團隊發(fā)布了一個被定義為“自進化虛擬疾病生物學(xué)家”（Self-Evolving Virtual Disease Biologist）的多智能體（Multi-agent）系統(tǒng)。它能夠以規(guī)?；姆绞?，系統(tǒng)性地識別具有清晰機制的、原創(chuàng)性的治療靶點，為加速藥物開發(fā)提供了一個全新的范式。

這項被命名為“元生”（OriGene）的多智能體系統(tǒng)由五個專門的 AI 智能體組成：協(xié)調(diào)智能體（Coordinator Agent）負(fù)責(zé)分析和分解用戶查詢；規(guī)劃智能體（Planning Agent）確定使用哪些專業(yè)工具；推理智能體（Reasoning Agent）綜合多模態(tài)輸出并識別關(guān)鍵關(guān)系；批評智能體（Critic Agent）對模型結(jié)論進行批判性分析；報告智能體（Reporting Agent）將復(fù)雜的研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為清晰的報告。

（來源：bioRxiv）

特別值得一提的是，OriGene 采用了獨特的“思維模板”（thinking template）機制。該論文共同通訊作者、上海交通大學(xué)鄭雙佳助理教授鄭鄭雙佳向 DeepTech 表示，目前的 AI 系統(tǒng)雖然在工具調(diào)用方面表現(xiàn)出色，但在復(fù)雜的邏輯推理上仍可能出現(xiàn)偏差。因此，團隊從大量生物信息學(xué)研究論文中提取了專家的推理模式，形成結(jié)構(gòu)化的思維模板來引導(dǎo) AI 的推理過程。“這就像給 AI 配備了一位經(jīng)驗豐富的導(dǎo)師，確保它按照科學(xué)的方法論來分解問題和選擇工具?！?/p>

OriGene 的另一個突破性創(chuàng)新是其雙重自進化能力。在單個問題解決層面，系統(tǒng)通過迭代的任務(wù)分解、工具利用、反思和重新規(guī)劃過程，不斷優(yōu)化答案質(zhì)量。當(dāng)系統(tǒng)處理復(fù)雜的生物學(xué)問題時，會像 DeepResearch 方法一樣，通過增加計算資源和迭代次數(shù)來提升響應(yīng)質(zhì)量。實驗表明，將計算成本增加九倍時，系統(tǒng)在基準(zhǔn)測試上的準(zhǔn)確率從 62.81% 提升到了 78.39%。

更重要的是，OriGene 還具備系統(tǒng)級的自進化能力。系統(tǒng)能夠從自己生成的高質(zhì)量解決方案中提取新的思維模板，不斷擴充和優(yōu)化其推理能力?！斑@創(chuàng)造了一個良性循環(huán)：高質(zhì)量的輸出成為模板提取的輸入，生成具有增強推理模式的第二代模板?！编嶋p佳說，“這種多代模板演化使得 OriGene 能夠在沒有傳統(tǒng)模型重新訓(xùn)練的情況下，持續(xù)提升其能力?！?/p>

為了客觀評估 OriGene 的性能，研究團隊構(gòu)建了目前靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域最大的基準(zhǔn)測試集 TRQA（Target Research Question-Answering），包含 1915 個專家級別的問答對，涵蓋了廣泛的疾病和靶標(biāo)類型范圍。在測試中，OriGene 的表現(xiàn)超越了人類專家、通用語言模型（如 GPT-4o 和 DeepSeek-V3），以及現(xiàn)有的專業(yè) AI 智能體系統(tǒng)。

（來源：bioRxiv）

OriGene 的另一個突出特點是其龐大的工具生態(tài)系統(tǒng)。系統(tǒng)集成了超過 500 種專業(yè)工具和 18 個精選的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，形成了一個統(tǒng)一的分析框架。這些工具涵蓋了疾病生物學(xué)、基礎(chǔ)生物學(xué)、藥理學(xué)和競爭格局分析四個關(guān)鍵領(lǐng)域。通過 MCP（Model Context Protocol）協(xié)議，系統(tǒng)能夠靈活調(diào)用從 ClinVar（臨床變異數(shù)據(jù)庫）到 AlphaFold（蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測）等各種專業(yè)資源。

OriGene 的真正價值在實際應(yīng)用中得到了驗證。團隊將 OriGene 應(yīng)用于肝癌（HCC，Hepatocellular Carcinoma）和結(jié)直腸癌（CRC，Colorectal Cancer）的靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)，成功識別出了兩個原創(chuàng)治療靶標(biāo)：GPR160 和 ARG2。

在肝癌研究中，OriGene 從 125 個初始候選靶標(biāo)中，通過多輪迭代分析，最終鎖定了 GPR160。系統(tǒng)分析顯示，GPR160 在肝癌組織中顯著高表達(dá)，且其表達(dá)水平與患者的無復(fù)發(fā)生存期（Recurrence-Free Survival）呈顯著負(fù)相關(guān)。后續(xù)的實驗驗證完全證實了 OriGene 的預(yù)測：GPR160 抑制劑不僅能直接殺傷肝癌細(xì)胞，還能顯著激活 T 細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

“我們發(fā)現(xiàn) GPR160 抑制劑在病人來源的類器官（Patient-Derived Organoids）中表現(xiàn)出了很好的抗腫瘤活性。”鄭雙佳介紹說，“在人源化小鼠模型中，GPR160 抑制劑顯著抑制了腫瘤生長，同時促進了 CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤。”

在結(jié)直腸癌的研究中，OriGene 同樣展現(xiàn)了出色的靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)能力。系統(tǒng)從 86 個候選靶標(biāo)中識別出了 ARG2，并制定了完整的實驗驗證策略。實驗結(jié)果表明，ARG2 抑制劑在 4 例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人來源類器官中都顯示出了顯著的抗腫瘤活性。

（來源：bioRxiv）

這些發(fā)現(xiàn)的意義不僅在于找到了新的治療靶點，更重要的是證明了 AI 系統(tǒng)能夠自主完成從海量數(shù)據(jù)分析到實驗方案設(shè)計的完整流程。

當(dāng)然，作為一個開創(chuàng)性的系統(tǒng)，OriGene 仍然面臨一些挑戰(zhàn)。鄭雙佳表示：“我們的工具調(diào)用其實還不夠好，由于工具數(shù)量龐大，很多沖突的結(jié)論讓 AI 難以判斷哪個更準(zhǔn)確?！贬槍Υ耍瑘F隊正在通過強化學(xué)習(xí)和自進化系統(tǒng)來解決這一問題。

另一個重要挑戰(zhàn)是數(shù)據(jù)資源的擴展?！拔覀儸F(xiàn)在接入了一些開源工具，但在升級版本中，我們已經(jīng)和多家商業(yè)數(shù)據(jù)/情報庫公司建立了合作?！编嶋p佳透露，“通過我們平臺，這些公司愿意將數(shù)據(jù)以 API 形式提供給我們，以更好地發(fā)現(xiàn)新的靶標(biāo)。”

安全性也是團隊高度重視的問題?！坝捎谙到y(tǒng)過于通用，如果有人想要往不良方向使用，比如提出與健康無關(guān)的有害建議，我們現(xiàn)在的防御措施還不夠完善。”鄭雙佳表示，團隊正在加強安全性過濾機制的開發(fā)。

團隊計劃在今年 7 月的世界人工智能大會上正式發(fā)布這一系統(tǒng)。“我們希望通過這個工作讓領(lǐng)域內(nèi)的研究者看到，中國在這個方向上也在積極探索，并且已經(jīng)取得了不錯的進展?！?/p>

日前，相關(guān)研究成果以《OriGene：一種自動進行治療靶點發(fā)現(xiàn)的自我進化虛擬疾病生物學(xué)家》（OriGene: A Self-Evolving Virtual Disease Biologist Automating Therapeutic Target Discovery）為題，發(fā)布于預(yù)印本平臺 bioRxiv。

上海交通大學(xué)、臨港實驗室聯(lián)合培養(yǎng)研究生張仲岳和周卓敏，復(fù)旦大學(xué)智能復(fù)雜體系實驗室本科生邱子杰，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院博士生吳英成，西湖大學(xué)工學(xué)院博士后李舒雅和臨港實驗室青年研究員王鼎言為共同第一作者。

上海人工智能實驗室青年科學(xué)家白磊，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強教授，復(fù)旦大學(xué)、上海人工智能實驗室研究員孫思琦，上海交通大學(xué)院助理教授、臨港實驗室雙聘研究員鄭雙佳擔(dān)任共同通訊作者。

圖丨相關(guān)論文（來源：bioRxiv）

參考資料：

1.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.06.03.657658v1

2.https://gentel-lab.github.io/OriGene-Homepage/