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2025年6月13日，日本金澤大學(xué)Katsuyuki Kaneda在Neuropsychopharmacology 發(fā)表：Medial nucleus accumbens dopamine receptors modulate motivation for wheel running in male mice，揭示了內(nèi)側(cè)伏隔核多巴胺受體調(diào)控雄性小鼠對跑輪運(yùn)動的動機(jī)。

對自然獎賞的動機(jī)異常是多種精神疾病（包括行為成癮）的核心特征之一。已有研究主要基于食物強(qiáng)化操作任務(wù)，確定了中腦邊緣多巴胺通路在調(diào)控動機(jī)行為中的關(guān)鍵作用。然而，既往研究大多聚焦于食物獎賞，限制了這些發(fā)現(xiàn)向其他與行為成癮相關(guān)的自然獎賞形式的推廣。本研究通過建立一種跑輪訓(xùn)練強(qiáng)化操作條件反射范式，系統(tǒng)評估了嚙齒類動物對跑輪運(yùn)動的強(qiáng)化效應(yīng)及其高度動機(jī)屬性。該方法能夠分別量化操作性反應(yīng)（即前趨行為）和跑輪運(yùn)行時間（即消耗行為），從而深入探討內(nèi)側(cè)伏隔核（mNAc）中多巴胺信號在跑輪動機(jī)中的作用。研究結(jié)果顯示，系統(tǒng)性抑制多巴胺D1和D2受體均可降低前趨行為，而僅D1受體抑制會減少消耗行為。同樣地，抑制mNAc神經(jīng)元活動以及阻斷該腦區(qū)內(nèi)的D1和D2受體均顯著減弱了前趨行為，其中D1受體抑制還特異性地?fù)p害了消耗行為。光纖記錄進(jìn)一步顯示，在前趨行為發(fā)生之前，mNAc神經(jīng)活動下降而多巴胺水平上升；而在提示跑輪可用的線索出現(xiàn)后，mNAc神經(jīng)活動和多巴胺水平則升高。此外，系統(tǒng)性抑制D1受體可減弱在前趨行為期間觀察到的mNAc神經(jīng)活動下降。綜上所述，這些結(jié)果表明，多巴胺釋放增加及其介導(dǎo)的D1受體依賴性mNAc神經(jīng)活動抑制，是驅(qū)動跑輪運(yùn)動動機(jī)的重要機(jī)制。

圖一 建立一種行為范式分別量化跑輪運(yùn)動動機(jī)中的前趨行為與消耗行為

作者首先設(shè)計了一種以跑輪運(yùn)動為強(qiáng)化物的操作性任務(wù)，小鼠需完成預(yù)設(shè)次數(shù)的探鼻動作才能解鎖跑輪并運(yùn)行1分鐘。在訓(xùn)練過程中，小鼠迅速學(xué)會了通過探鼻來獲取跑輪使用權(quán)。隨著固定比率（FR）要求的提高，探鼻次數(shù)相應(yīng)增加，表明小鼠成功建立了對跑輪運(yùn)動的前趨行為。相比之下，在每次解鎖跑輪的1分鐘內(nèi)，小鼠的跑輪運(yùn)行時長并未發(fā)生顯著變化。這一結(jié)果提示，一旦獲得跑輪使用權(quán)，小鼠的消耗行為即實際進(jìn)行跑輪運(yùn)動的行為表現(xiàn)，在不同F(xiàn)R條件下保持穩(wěn)定。

圖二 內(nèi)側(cè)伏隔核中多巴胺D1和D2受體抑制對跑輪動機(jī)行為的影響

作者進(jìn)一步評估了多巴胺受體在跑輪動機(jī)行為中的作用。系統(tǒng)性給予D1類受體拮抗劑SCH23390可顯著減少小鼠在操作任務(wù)中的探鼻次數(shù)并縮短跑輪運(yùn)行時間，表現(xiàn)出劑量依賴效應(yīng)。相比之下，D2類受體拮抗劑雷氯必利僅減少了探鼻次數(shù)，但對跑輪運(yùn)行時間無明顯影響。這些結(jié)果提示，阻斷D1和D2受體均可降低前趨動機(jī)，而D1受體抑制還影響消耗行為，表明其在調(diào)控兩種動機(jī)成分中具有不同功能。已有研究表明伏隔核在多種獎賞動機(jī)中發(fā)揮核心作用，結(jié)合作者前期發(fā)現(xiàn)mNAc對跑輪運(yùn)動具有動機(jī)驅(qū)動作用，作者在本研究中進(jìn)一步考察了該腦區(qū)神經(jīng)活動抑制對跑輪動機(jī)的影響。向mNAc微量注射GABAA受體激動劑muscimol后，探鼻次數(shù)顯著減少，而跑輪運(yùn)行時間未發(fā)生明顯變化。隨后，作者分別在mNAc中給予D1和D2受體拮抗劑進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，SCH23390不僅減少了探鼻次數(shù)，還降低了跑輪運(yùn)行時間；而雷氯必利僅減少探鼻次數(shù)，對跑輪時間無顯著影響。綜合來看，這些數(shù)據(jù)表明，抑制mNAc神經(jīng)元活動及多巴胺信號通路會削弱對跑輪運(yùn)動的動機(jī)，其中D1受體在調(diào)控前趨與消耗行為中均起關(guān)鍵作用。

圖三 操作性跑輪任務(wù)中mNAc的神經(jīng)活動特征

為了探究在操作性跑輪任務(wù)中mNAc神經(jīng)活動的時間特征，作者在小鼠mNAc中注射表達(dá)jGCaMP8m的AAV病毒，并在FR10任務(wù)中使用光纖記錄技術(shù)進(jìn)行實時監(jiān)測。作者首先確認(rèn)了植入的光纖不會影響小鼠的行為表現(xiàn)，且在整個跑輪任務(wù)中未受損。實驗結(jié)果顯示，在一連串探鼻動作發(fā)生前，GCaMP熒光信號逐漸下降，而在第10次探鼻、跑輪解鎖后，熒光信號迅速短暫升高。為驗證與前趨行為相關(guān)的神經(jīng)活動變化，作者將GCaMP信號對齊到第一次探鼻開始時刻，假設(shè)在探鼻啟動前動機(jī)水平會逐漸上升。單只小鼠的代表性數(shù)據(jù)顯示，在第一次探鼻前GCaMP熒光信號呈下降趨勢，并在群體平均數(shù)據(jù)中也觀察到一致結(jié)果。作者發(fā)現(xiàn)探鼻起始周圍的AUC顯著低于基線水平，表明在動機(jī)啟動階段mNAc神經(jīng)活動降低。為進(jìn)一步評估獎賞呈現(xiàn)對mNAc神經(jīng)活動的影響，作者將GCaMP信號對齊到第10次探鼻時刻。無論是個體還是群體平均數(shù)據(jù)，均顯示在第10次探鼻后熒光信號明顯升高。計算AUC后發(fā)現(xiàn)，第10次探鼻后的神經(jīng)活動顯著高于基線水平。接下來分析了第10次探鼻后跑輪解鎖期間的GCaMP熒光變化。在此期間，小鼠表現(xiàn)出四種典型行為：爬入跑輪、開始跑動、停止跑動和離開跑輪。將平均GCaMP信號與這些行為對齊后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠爬入跑輪和停止跑動時，AUC顯著升高，而其他行為或跑輪鎖定狀態(tài)下無顯著變化。值得注意的是，幾乎所有“爬入”和“開始跑動”的行為都發(fā)生在第10次探鼻后的5秒之內(nèi)。然而，通過熱圖分析發(fā)現(xiàn)，GCaMP熒光的瞬時升高獨(dú)立于這些具體行為，提示這些行為本身并非引發(fā)神經(jīng)活動增強(qiáng)的原因。此外，在跑輪解鎖期間，跑動狀態(tài)下的平均GCaMP熒光與非跑動狀態(tài)之間無顯著差異。這些結(jié)果表明，在操作性跑輪任務(wù)中，mNAc的神經(jīng)活動在前趨行為啟動時下降，而在提示跑輪可用的線索出現(xiàn)時顯著升高，提示該腦區(qū)在獎賞預(yù)期與動機(jī)調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

圖四 操作性跑輪任務(wù)中前趨與消耗行為階段mNAc的多巴胺釋放

為了研究mNAc在操作性跑輪任務(wù)中多巴胺釋放的動態(tài)變化，作者在小鼠mNAc中表達(dá)了一種熒光多巴胺傳感器GRABDA2h并結(jié)合光纖記錄技術(shù)進(jìn)行實時監(jiān)測。實驗發(fā)現(xiàn)，在第一次探鼻行為發(fā)生前，多巴胺信號顯著升高，表明在動機(jī)啟動階段已有明顯的多巴胺釋放。此外，在第10次探鼻、跑輪解鎖后也觀察到短暫的多巴胺信號增強(qiáng)，提示獎賞預(yù)期或獲得過程中的神經(jīng)響應(yīng)。在跑輪解鎖期間，盡管小鼠表現(xiàn)出爬入、開始跑動、停止跑動和離開等行為，但并未檢測到與這些具體動作直接相關(guān)的明顯多巴胺波動。然而，在跑輪鎖定、獎賞不可獲得的提示出現(xiàn)后，多巴胺信號顯著下降，反映出動物對獎賞終止的負(fù)面反饋。這些結(jié)果表明，mNAc中的多巴胺釋放主要發(fā)生在前趨行為啟動之前，并對提示獎賞可用的線索產(chǎn)生積極響應(yīng)；而在獎賞終止時，多巴胺釋放則明顯減弱，進(jìn)一步支持多巴胺系統(tǒng)在自然獎賞動機(jī)調(diào)控和環(huán)境線索感知中的關(guān)鍵作用。

綜上所述，操作性跑輪任務(wù)表明，mNAc中的神經(jīng)活動及通過D1和D2受體介導(dǎo)的多巴胺信號在動機(jī)行為中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。特別是mNAc中由D1受體介導(dǎo)的多巴胺釋放及其引發(fā)的神經(jīng)活動變化，對驅(qū)動該行為至關(guān)重要。未來進(jìn)一步研究這些神經(jīng)活動變化背后的神經(jīng)機(jī)制并明確mNAc中參與該過程的具體神經(jīng)元亞型，將有助于更深入理解以自然獎賞動機(jī)異常為特征的精神疾病（如重度抑郁癥和行為成癮）的神經(jīng)基礎(chǔ)。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02136-w