VOL 3459

自閉癥的成因，像一個裝有無數把鎖的房間，每一把鎖（基因變異）都各不相同，讓幾十年來苦苦探索的科學家們始終找不到一把能打開所有鎖的“萬能鑰匙”。

這也讓無數家庭在尋求答案時，感到困惑與無力：

為什么類似的表現，背后的遺傳機制可能大不一樣？為什么對別的孩子有用的方法，到了我這就沒啥效果？

但現在，情況似乎正在起變化。

日本神戶大學內匠透（Toru Takumi）教授領導的一個研究團隊，沒有繼續去發現更多自閉癥相關的基因變異，而是構建了一種“培養皿中的自閉癥模型”，試圖搞清楚已知的高自閉癥風險的基因變異背后的自閉癥發生機制。

最近，他們宣布，找到了一種自閉癥的共同發生機制。

本研究的負責人，神戶大學神經科學家內匠透（Takumi Toru）

文 | 譚萬能

圖 | kobe-u.ac.jp

找到了自閉癥共同的“幕后黑手”？

自閉癥的發生跟遺傳因素密切相關，這是科學界公認的結論。

迄今為止已經發現的上千種跟自閉癥相關的風險基因，但各類風險基因的功能各異，究竟哪種細胞是導致自閉癥表型的“罪魁禍首”？哪條細胞內信號通路可以作為藥物靶點？這些問題至今沒有明確的統一答案。

2025年6月12日，《細胞》（Cell）旗下的《細胞基因組學》(Cell Genomics) 雜志發表了內匠團隊的研究成果，部分回答了這個問題。

他們發現，無論具體的基因突變是什么，這些自閉癥模型的細胞都在與“蛋白質合成”相關的信號通路上表現出共同的異常。

更具體一點，他們找到了一個關鍵基因：Upf3b。該基因在所有自閉癥細胞模型中，其表達都普遍下降。

蛋白質翻譯相關基因的細胞類型特異性表達

該圖展示了不同細胞類型（粉色、黃色、綠色、藍色）中蛋白質翻譯相關基因的表達情況。暖色（紅色系）表示表達增加，冷色（藍色系）表示減少。在神經元（藍色）中，可以觀察到 Upf3b 基因的表達特異性減少（粗紅框所示）

Upf3b 是干什么的呢？它是細胞“質量控制系統”（NMD機制）里的一名關鍵“質檢員”。這個系統專門負責識別并銷毀那些有問題的“生產指令”（即錯誤的信使RNA），防止工廠根據這些壞指令，制造出有害或殘次的產品（即錯誤的蛋白質）。

簡單來說，當“質檢員”Upf3b數量減少時，“質檢系統”就會掉鏈子，導致錯誤的蛋白質被放行生產。而蛋白質的生產，對神經元的正常連接和交流至關重要。

內匠團隊同時發現，這一現象僅在神經元中出現，他們認為這可能表明，在自閉癥患者的大腦中，可能存在一種神經元特異性的、抑制異常蛋白質生成的“質量控制”系統功能失常。

這些發現，強有力地指向了一個驚人結論：

無論最初的基因“圖紙”如何不同，許多自閉癥的病理過程，可能都匯聚到了同一個環節——發育中神經元的“蛋白質工廠”出現了功能障礙。

把自閉癥放進培養皿

為了能對導致自閉癥的不同基因突變在同一個模型下進行研究，內匠透團隊花了12年時間把“自閉癥放進培養皿”（Autism in a dish）。

雖然在醫學研究中，科學家們經常使用“模型”來模擬疾病發展。

但在過去的自閉癥研究中，使用動物模型的研究更多。而讓研究基因變化如何影響細胞的形態和功能成為可能的細胞模型則較少。

內匠透在神戶大學發布的新聞通稿中表示：

“目前我們缺乏一種標準化的生物學模型，來系統研究與自閉癥相關的多種突變。這讓我們很難判斷這些突變之間是否存在共同影響，或者它們只作用于特定細胞類型。”

為了解決這個問題，內匠教授帶領團隊自12年前開始，結合傳統的胚胎干細胞操作技術和當時新興的CRISPR基因編輯技術，開發出一種高效的干細胞基因改造方法——你可以把它想象成一把超高精度的“基因剪刀”，能在大段DNA上進行精確的刪除或重復。

他們利用這項“下一代染色體工程”的技術，在小鼠的“萬能細胞”（胚胎干細胞）上，成功模擬了與人類自閉癥相關的各類DNA片段缺失或多余（即“拷貝數變異”），并成功構建出包含63種典型自閉癥相關基因變異的小鼠胚胎干細胞系，成為全球獨一無二的自閉癥模型“細胞銀行”。

與自閉癥相關的拷貝數變異（紅色部分）在人類染色體上的分布情況

這就像擁有了一個標準化的“實驗工廠”。科學家終于可以在一個統一的平臺上，清晰地觀察不同“基因藍圖”的變化，會如何影響大腦的發育。

利用這一模型，他們將一個對照組和 12 種攜帶不同基因組突變的 ES 細胞系分化為神經譜系細胞，并利用 單細胞 RNA 測序 技術，逐一分析了每個細胞的基因表達譜。

最終他們發現了前述的自閉癥可能發生機制：

“神經元特異性的異常蛋白質生成抑制機制功能下降”與自閉癥表型之間的關聯。

不止是自閉癥，還能研究其他精神疾病

那么，找到這個共同的“病根”，究竟意味著什么？

“導致自閉癥的基因突變，常常使神經元喪失清除形態異常蛋白質的能力。”內匠認為，這一點尤其值得關注。

因為在神經元的特定位置（如突觸）進行蛋白質的‘局部生產’是其獨有的功能。

如果這些局部生產的蛋白質缺乏有效的質量控制，很可能就是導致神經元功能缺陷的根本原因之一。

這意味著，我們或許不再需要為數百種不同的基因變異，去研發數百種不同的藥物。

未來，一種針對這一“翻譯脆弱性”的干預策略，可能對更廣泛的自閉癥患者群體有效。這為自閉癥的早期干預和藥物研發，提供了一個全新的、極具潛力的共同靶點。

內匠也認為，團隊的這項成果將成為整個科學界研究自閉癥和尋找藥物靶點的寶貴資源。

目前，該資源庫已向其他研究人員開放，并且可以靈活地與各種實驗室技術結合，或針對其他研究目標進行調整。

項目資源庫：https://www.med.kobe-u.ac.jp/asddb/

同時為了進一步驗證模型有效性，研究團隊還利用這些干細胞模型，成功培育出了攜帶特定基因變異、并表現出社交缺陷等核心行為特征的小鼠模型，證明了這套“基因模型庫”的有效性。

值得一提的是，這63種基因突變不僅與自閉癥有關，也被發現與精神分裂癥、躁郁癥等神經精神疾病有關。

內匠表示，“這個細胞庫或許對這些疾病的研究同樣大有裨益。”

參考資料：

1.Nomura J, Zuko A, Kishimoto K, et al. ESC models of autism with copy-number variations reveal cell-type-specific translational vulnerability. Cell Genom. 2025;5(6):100877. doi:10.1016/j.xgen.2025.100877

2.Autism in a dish.

https://www.kobe-u.ac.jp/en/news/article/20250612-66714/

3.世界唯一の自閉癥細胞モデルのコレクション.

https://www.kobe-u.ac.jp/ja/news/article/20250612-66714/

4. CNV database for Autism Research.

https://www.med.kobe-u.ac.jp/asddb/

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