每年6月21日被定為“世界漸凍人日”。“漸凍癥”是肌萎縮側索硬化癥（ALS）的俗稱，這是一種罕病，身體被逐漸凍住一般，從無法行走到無法說話、吞咽、呼吸，最終導致呼吸衰竭。

ALS協會數據顯示，每90分鐘就有一人被診斷出患有這種疾病。ALS患者的平均生存時間為2至5年，也有一些患者生存期可能更長。約10%的ALS患者是家族性遺傳原因，家族性遺傳ALS可由多種基因突變引起，例如SOD1是常見的突變基因之一。其他患病原因尚不明確。

“漸凍癥”已被發現200多年，但治療方法突破尚且有限。近30年來，一些治療藥物逐步面世，例如利魯唑（riluzole）、依達拉奉（edaravone）、Relyvrio(苯丁酸鈉和牛磺酸二醇口服固定劑量配方）和托夫生（tofersen）等，以延緩患者的病程進展并以及改善癥狀。

由于疾病機制本身的復雜性等挑戰，現有療法依然無法完全阻止或逆轉患者的神經退行性病變，臨床上依然存在巨大未被滿足的治療需求。

當下有近百款新藥正處于積極的臨床研究，探索治療漸凍癥的潛力。隨著對ALS疾病前沿研究的突破，新靶點和新機制藥物正在不斷涌現。

寡核苷酸療法率先獲批

寡核苷酸藥物的代表，是渤健和Ionis Pharmaceuticals聯合開發的托夫生，該藥2023年獲FDA批準上市。托夫生注射液作為一種ASO藥物，可通過減少SOD1蛋白合成，減少毒性SOD1蛋白的蓄積，從而減輕運動神經元的損傷，減緩疾病進展。這一獲批是寡核苷酸藥物用于治療“漸凍癥”的率先突破，更為SOD1突變患者帶來了靶向治療方案。

Ionis Pharmaceuticals研發的另一款ASO療法ulefnersen（又名jacifusen）也進入了3期臨床研究階段，該產品正在被開發用于治療由融合肉瘤（FUS）基因突變引起的ALS患者。大冢制藥于去年11月通過合作獲得該產品的全球權益。

在核酸藥物領域，還有多款在研ALS療法處于早期臨床階段，如uniQure 在研的AMT-162、中美瑞康在研的siRNA療法RAG-17、QurAlis在研的靶向STMN2的ASO療法QRL-201，STMN2、Amylyx在研的ASO療法AMX0114等。

小分子占半壁江山

目前的ALS研發管線中，小分子數量過半，且有近十款小分子新藥已經進入ALS研究的3期或2/3期臨床階段。

NEUVIVO公司在研的小分子藥物NP001 (sodium chlorite infusion)是一種小分子前藥，有望成為從免疫機制治療ALS。已經于2024年12月向FDA遞交上市申請。

MediciNova在研的小分子藥物MN-166 (ibudilast) 可抑制4型磷酸二酯酶（PDE4）和炎性細胞因子，有望治療多種神經退行性疾病如ALS，已進入治療ALS的2/3期臨床階段。

InFlectis BioScience在研的小分子IFB-088（icerguastat），能夠選擇性抑制真核翻譯起始因子2B（eIF2B）的去磷酸化，增強綜合應激反應，為細胞提供對抗各種應激的保護屏障，也在2a期試驗中展示出良好安全性和潛在療效。

抗體藥、基因療法冒頭

此外，抗體藥物、基因治療藥物等更多類型的新藥也陸續迎來新進展。

神濟昌華研發的以TRIM72為靶點的基因治療藥物SNUG01在美國獲批IND，適應癥為ALS。福貝生物開發的抗體藥物4B02-01注射液已經在中國獲批臨床，該產品有望通過特異性激活TrkB受體的下游信號通路，起到神經保護和修復作用。

當下，仍有大量ALS患者缺乏有效的治療手段，這種致命疾病也仍有無數謎團需要科學家們探索。但我們相信，在創新和合作的驅動下，科學的進展終將沖破疾病的陰霾。期待更多創新療法研發順利，早日造福更多漸凍癥患者。

參考：醫藥觀瀾

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