這些結果有力地證實了發(fā)育期庫普弗細胞（KC）功能紊亂是成年期脂肪肝疾病（FLD）的一個致病因素，并將胚胎發(fā)育早期卵黃囊來源巨噬細胞定位為健康與疾病發(fā)育起源（DOHaD）概念中關鍵的代際信使。

生命早期的環(huán)境因素對成年后患非傳染性疾病的風險有著強烈影響，這一概念被稱為健康與疾病的發(fā)育起源（DOHaD）。例如，一個肥胖的母親所生的孩子，即使其出生后遵循健康飲食，仍面臨更高的代謝紊亂風險（例如肥胖、2 型糖尿病、脂肪肝等）。然而，這背后的具體原因，目前還不清楚。

2025 年 6 月 18 日，德國波恩大學Elvira Mass教授團隊（博士后黃浩為第一作者）在國際頂尖學術期刊Nature上發(fā)表了題為：Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease的研究論文。值得一提的是，這篇論文早在 2023 年 8 月就在預印本平臺 Research Square 發(fā)布。

該研究表明，母親肥胖會通過重編程胎兒肝臟中的庫普弗細胞（KC），誘導后代成年期的脂肪肝疾病（FLD），這項研究揭示了發(fā)育期 KC 擾亂與成年期發(fā)病的 FLD 之間的因果關系，表明了胚胎發(fā)育早期卵黃囊來源的巨噬細胞在發(fā)育起源的健康與疾病中處于核心地位。

母親的營養(yǎng)不良、肥胖、感染、環(huán)境污染物以及心理社會壓力等因素與其孩子將來出現(xiàn)代謝紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癌癥以及免疫反應失調有關。在細胞層面，母親的免疫激活可改變胎兒的造血干細胞/祖細胞（HSPC），從而導致新生兒敗血癥；母親的高脂飲食（HFD）或病毒感染也會使大腦中的常駐巨噬細胞——小膠質細胞發(fā)生編程，從而導致神經(jīng)元紊亂。然而，大腦之外的巨噬細胞是否能作為代際傳遞的信使，并對疾病的發(fā)生起到因果作用，作為發(fā)育起源疾病中的細胞成分，這一點仍不得而知。

組織駐留巨噬細胞，包括肝臟中特有的庫普弗細胞（Kupffer cell，KC，也叫做肝巨噬細胞），是源自卵黃囊（胚胎發(fā)育早期的結構）的長壽細胞，其在胚胎發(fā)育早期就定植于肝臟，在肝臟中定植后，KC 迅速獲得組織特異性的轉錄特征，隨著肝臟的發(fā)育而成熟，并適應其功能。在整個發(fā)育過程和成年期，KC 執(zhí)行著對肝臟和機體穩(wěn)態(tài)至關重要的獨特核心功能，包括支持胎兒紅細胞生成、出生后的紅細胞再循環(huán)以及肝臟代謝等。

胎兒肝臟中的庫普弗細胞（KC）很早就接觸到來自胎盤的母體血液成分。母體的環(huán)境因素，尤其是飲食，是否會影響 KC 的發(fā)育和功能，從而導致肝臟疾病，目前尚不清楚。

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MAFLD，即之前的非酒精性脂肪性肝病）正隨著全球肥胖率的上升而增多。MAFLD 可能會發(fā)展為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、肝纖維化，甚至是肝細胞癌。

在飲食誘導的MAFLD 中，卵黃囊來源的庫普弗細胞（KC）會失去自我更新能力，并且至少部分被單核細胞來源的 KC 樣細胞所取代，從而使巨噬細胞庫多樣化。這些巨噬細胞適應脂肪肝環(huán)境，改變其表觀基因組和轉錄組，并通過分泌炎癥和非炎癥介質促進疾病進展。

盡管我們對 MAFLD 以及 KC 在疾病進展至 MASH 中的作用的認識在不斷加深，但 KC 如何對母體肥胖所致的孩子的脂肪肝疾病（FLD）作出反應，以及它們是否驅動疾病發(fā)生，目前仍不清楚。

Elvira Mass教授

論文通訊作者Elvira Mass教授表示，庫普弗細胞（KC）作為一類巨噬細胞，是先天免疫系統(tǒng)的一部分，幫助保護身體，在胚胎發(fā)育過程中，它們會遷移到肝臟，并在那里永久定居。在肝臟中，它們抵抗病原體，分解衰老或受損的細胞。此外，它們還充當著指揮者的角色，指示周圍的肝細胞執(zhí)行正確功能。通過這些方式，它們幫助確保肝臟作為核心代謝器官，能夠正常地執(zhí)行多項任務。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，母體肥胖會誘導卵黃囊來源的庫普弗細胞（KC）發(fā)生依賴于缺氧誘導因子-1α（HIF1α）的代謝重編程，這種重編程會持續(xù)到成年期，并驅動脂肪肝疾病（FLD）的發(fā)生。通過運用譜系追蹤、耗竭和條件性基因敲模型，并結合多組學分析，研究團隊證實，庫普弗細胞（KC）是代際傳遞的信使，能夠將母體營養(yǎng)信號轉化為長期的肝功能障礙。

具體來說，研究團隊利用母體肥胖小鼠模型在妊娠期間干擾庫普弗細胞（KC）的功能，結果發(fā)現(xiàn)，暴露于母體肥胖環(huán)境中的后代會患上脂肪肝疾病（FLD），這是由于 KC 發(fā)育的重編程異常所致，這種異常會持續(xù)到成年期。重編程后的 KC 通過分泌載脂蛋白促進肝細胞攝取脂質。

論文第一作者黃浩博士，2012年本科畢業(yè)于武漢大學藥學院，此后在馬斯特里赫特大學獲得碩士學位，在德累斯頓工業(yè)大學獲得博士學位，2022年7月起在波恩大學進行博士后研究工作

論文第一作者黃浩博士表示，小鼠實驗表明，肥胖母鼠所生的幼鼠在出生后不久就經(jīng)常出現(xiàn)脂肪肝，即使這些幼鼠的飲食完全正常，這種情況也會出現(xiàn)。

將肥胖母鼠所生的新生小鼠的 KC 細胞耗竭，隨后補充幼稚單核細胞，可挽救其脂肪肝疾病。此外，在妊娠期間，通過基因編輯技術敲除巨噬細胞中編碼缺氧誘導因子-1α（HIF1α）的基因，可阻止庫普弗細胞（KC）從氧化磷酸化向糖酵解的代謝重編程，從而避免脂肪肝疾病的發(fā)展。

這些結果有力地證實了發(fā)育期庫普弗細胞（KC）功能紊亂是成年期脂肪肝疾病（FLD）的一個致病因素，并將胚胎發(fā)育早期卵黃囊來源巨噬細胞定位為健康與疾病發(fā)育起源（DOHaD）概念中關鍵的代際信使。