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β2腎上腺素受體（β2 adrenergic receptor, β2AR）是一種G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），其激活劑（激動劑）可用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病。然而，這些傳統(tǒng)激動劑通過Gs/cAMP信號通路發(fā)揮作用，會帶來心率加快和心肌收縮力增強(qiáng)等心臟副作用，限制了其在糖尿病治療中的應(yīng)用。

來源：Cell

6月23日，瑞典Atrogi AB公司、卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院和斯德哥爾摩大學(xué)的研究人員在Cell雜志發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，他們開發(fā)出一種新型口服β2AR激動劑——ATR-258（化合物15）。

這類激動劑的關(guān)鍵創(chuàng)新在于其作用機(jī)制：它們能夠選擇性地激活與β2AR結(jié)合的GPCR激酶2（GRK2），而基本不影響其他通路（如導(dǎo)致心臟副作用的Gs/cAMP通路）。這一特性使其在治療2型糖尿病和肥胖癥方面展現(xiàn)出巨大潛力。

新型β2AR激動劑與GLP-1類藥物的區(qū)別：

• GLP-1藥物（如注射劑Ozempic）：主要通過作用于腸道和大腦之間的信號通路來影響食欲。常見副作用包括食欲不振、肌肉質(zhì)量減少和胃腸道問題。

• 新型β2AR激動劑：主要激活骨骼肌的新陳代謝。動物研究顯示，該療法不僅能有效降糖、減脂，還避免了GLP-1類藥物相關(guān)的上述副作用。

“我們的研究結(jié)果表明，未來有望在不損失肌肉質(zhì)量的前提下改善代謝健康。肌肉在2型糖尿病和肥胖癥中都至關(guān)重要，肌肉質(zhì)量本身也與預(yù)期壽命直接相關(guān)，”該研究的通訊作者之一、斯德哥爾摩大學(xué)Wenner-Gren研究所的Tore Bengtsson教授強(qiáng)調(diào)。

圖1. β2AR 激動劑研究流程

研究人員首先通過虛擬篩選和化學(xué)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了一系列新型β2AR激動劑。這些激動劑在有效促進(jìn)細(xì)胞葡萄糖攝取的同時，產(chǎn)生的cAMP（Gs/cAMP通路的第二信使）水平顯著降低。其中，化合物15（即ATR-258）表現(xiàn)出最強(qiáng)的GRK2偏向性激活。

圖2. β2AR激動劑可增加葡萄糖攝取且cAMP生成較低

增強(qiáng)型生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移（ebBRET）分析顯示，這類設(shè)計的激動劑多數(shù)能激活Gs、G15和GRK2通路，但對β-arrestin-2的激活較弱。特別值得注意的是，GRK2偏向性激動劑的激活程度與葡萄糖攝取效果呈正相關(guān)，且獨(dú)立于cAMP的產(chǎn)生。

進(jìn)一步的分子動力學(xué)模擬和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證揭示了GRK2偏向性激動劑（如化合物15和26）與β2AR結(jié)合的獨(dú)特模式：它們減少了與Gs蛋白關(guān)鍵殘基（如Ser203和Ser207）形成氫鍵的能力，但保留了與受體其他部位（如Asp113和Asn312）的相互作用，從而偏向于激活GRK2而非Gs通路。

圖3. 平衡β2AR激動劑轉(zhuǎn)化為GRK偏向激動劑

在肥胖（DIO）小鼠和糖尿病（GK）大鼠模型中，GRK2偏向性激動劑（特別是ATR-258）可顯著改善葡萄糖耐受性、有效減少脂肪質(zhì)量、增加能量消耗，且未引發(fā)心臟肥大或其他不良心臟效應(yīng)。最重要的一點(diǎn)是，GRK2偏向性激動劑顯示出增加肌肉質(zhì)量的潛力，這可能有助于對抗GLP-1類似物治療中常見的肌肉萎縮問題。

圖4. β2AR激動劑可促進(jìn)血糖控制，減少副作用

ATR-258已完成的一項(xiàng)初步I期臨床試驗(yàn)（NCT05409924）表明，該藥物在48名健康受試者和25名2型糖尿病患者中耐受性良好。

接下來，Atrogi AB公司將主導(dǎo)開展更大規(guī)模的II期臨床研究，旨在驗(yàn)證這些在臨床前模型中觀察到的積極效果（改善血糖、減脂、保肌且無心臟副作用）是否同樣適用于2型糖尿病或肥胖癥患者。

參考資料：

[1]Aikaterini Motso et al. GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity. Cell（2025）

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00630-0

[2]https://news.ki.se/new-drug-for-diabetes-and-obesity-shows-promising-results

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