晚期黑色素瘤作為惡性程度極高的皮膚腫瘤，一直是臨床治療的難點。近年來，靶向治療、免疫治療等創(chuàng)新療法在一定程度上改善了晚期黑色素瘤患者的預(yù)后，但患者生存率仍有待進(jìn)一步提升。LEAP-003研究探索了侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗在不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中的療效與安全性，在2025年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，LEAP-003研究中國亞組研究最新數(shù)據(jù)公布，為中國晚期黑色素瘤臨床決策提供了重要的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。醫(yī)脈通特約專訪了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授，分享LEAP-003研究中國亞組數(shù)據(jù)和臨床意義，并對晚期黑色素瘤未來研究方向進(jìn)行展望。

LEAP-003研究中國亞組研究數(shù)據(jù)公布，黏膜黑色素瘤人群獲益呈現(xiàn)積極趨勢

LEAP-003全球研究及中國擴(kuò)展研究共納入131例中國患者，其中30例為黏膜黑色素瘤患者。患者隨機(jī)分配至侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗組（n=64）和帕博利珠單抗單藥組（n=67例）。

2025年ASCO年會上公布的LEAP-003中國亞組數(shù)據(jù)[1]顯示，中位隨訪18.1個月（12.7-29.5），侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗組和帕博利珠單抗單藥組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為為6.1個月和2.0個月（HR=0.55，95%CI 0.37-0.81），兩組18個月PFS率分別為20.0%和12.8%。兩組中位總生存期（OS）分別為19.9個月和17.0個月（HR=0.93，95%CI 0.58-1.48），兩組18個月OS率分別為53.4%和49.6%。兩組客觀緩解率（ORR）分別為26.6%和16.4%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）分別為13.7個月和未達(dá)到（NR）（范圍：4.2-21.4+）。

在黏膜黑色素瘤患者中，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗組ORR為50%（95% CI 24.7-75.3），而帕博利珠單抗單藥組僅為7.1%（95% CI 0.2-33.9）。兩組的疾病控制率（DCR）分別為93.8%和28.6%（表1）。

表1 LEAP-003研究中國亞組全人群及黏膜黑色素瘤亞型BOR

在黏膜黑色素瘤患者中，帕博利珠單聯(lián)合組中位PFS為8.1個月（95%CI 5.9-12.4），單藥組為2.0個月（95%CI 1.9-4.1），聯(lián)合治療降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險達(dá)56%（HR=0.44,95%CI 0.20-0.97）。兩組12個月PFS率分別為33.5%和21.4%（圖1）。

圖1 LEAP-003研究中國亞組黏膜黑色素瘤亞型PFS

聯(lián)合組中位OS為26.8個月（95% CI 10.6-NR），單藥組為14.3個月（95% CI 9.0-NR），聯(lián)合治療降低了49%（HR=0.51 95% CI 0.17-1.55）的死亡風(fēng)險。兩組18個月OS率分別為68.8%和49.0%（圖2）。

圖2 LEAP-003研究中國亞組黏膜黑色素瘤亞型OS

郭軍教授

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

東西方黑色素瘤病理類型存在很大差異，歐美白種人群常見的病理亞型為皮膚黑色素瘤，而根據(jù)中國和日本的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，患病群體中40%-50%為肢端黑色素瘤，10%-20%為黏膜黑色素瘤，而這兩種亞型在歐美黑色素瘤中的占比僅為2%-5%[2]。對于亞洲黏膜黑色素瘤患者，PD-1單抗單藥治療的ORR僅為10%左右[3]，一項PD-1單抗聯(lián)合血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑一線治療晚期黏膜黑色素瘤的IB期臨床研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組ORR達(dá)到了48.3%[3,4]。在LEAP-003研究中，中國人群僅占9%，黏膜型黑色素瘤也只有8%-10%。為進(jìn)一步驗證免疫聯(lián)合抗血管生成治療在中國晚期黏膜黑色素瘤、肢端黑色素瘤以及其他免疫不敏感性黑色素瘤患者中的療效和安全性，開展了LEAP-003研究中國擴(kuò)展研究。此次公布的中國亞組數(shù)據(jù)表明，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療在中國整體人群的獲益與全球人群一致，但在占整體人群近23%的黏膜黑色素瘤患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合治療組的ORR和DCR數(shù)據(jù)亮眼，顯示出獲益的趨勢。

少見亞型黑色素瘤存巨大未滿足需求，探索“熱腫瘤”轉(zhuǎn)化策略是未來發(fā)展方向

在過去十年中，基于免疫檢查點抑制劑的治療方法顯著改變了皮膚黑色素瘤患者的臨床結(jié)局，但是其他亞型黑色素瘤目前還存在巨大的未滿足臨床需求，特別是黏膜型、肢端型和眼型等少見亞型黑色素瘤。2025年ASCO年會專門設(shè)置了少見類型黑色素瘤的繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育專場，邀請了全球三位黑色素瘤專家教授分別就黏膜型、肢端型和眼型黑色素瘤的治療進(jìn)展作報告，其中黏膜黑色素瘤部分由郭軍教授報告（圖3）。

圖3 郭軍教授在2025年ASCO大會上作報告

郭軍教授

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

2025ASCO少見類型黑色素瘤繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育專場報告指出，黏膜型、肢端型以及眼型黑色素瘤的治療效果與皮膚黑色素瘤相差甚遠(yuǎn)，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的一線和二線治療方案。特別是對于眼黑色素瘤，雖然美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2022年批準(zhǔn)了一款T細(xì)胞受體療法藥物Tebentafusp，但是療效并不突出，客觀有效率僅為9%[5]。

黏膜和肢端黑色素瘤的腫瘤免疫微環(huán)境特征以“冷腫瘤”為主，淋巴細(xì)胞浸潤非常低[6]，尋找能讓“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”的治療藥物是當(dāng)前黑色素瘤少見亞型重要的研究方向，圍繞這一核心目標(biāo)，當(dāng)前研究正沿著多個關(guān)鍵路徑深入探索。在新型免疫靶點方面，目前發(fā)現(xiàn)PD-1/IL-2α雙抗可以阻斷PD-1并激活I(lǐng)L-2α，以恢復(fù)衰竭的腫瘤特異性T細(xì)胞，重塑腫瘤微環(huán)境[7]；4-1BB（CD137）單抗能夠促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖和存活，從而增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[8]；OX40激動劑能夠激活腫瘤特異性效應(yīng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的清除能力[8]。另外，通過腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）、TCR-T、CAR-T等過繼性細(xì)胞治療策略的研究，也有望使黏膜和肢端黑色素瘤的“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”[9]，從而滿足預(yù)后較差的少見亞型黑色素瘤緊迫的臨床需求，為患者帶來新的生存希望。

總結(jié)

LEAP-003研究中國亞組最新數(shù)據(jù)表明，對于晚期黏膜黑色素瘤患者，一線侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療，相較帕博利珠單抗單藥治療，可以大幅度提高ORR和DCR，呈現(xiàn)獲益趨勢，印證了免疫聯(lián)合抗血管生成治療對中國高發(fā)的黏膜黑色素瘤具有積極潛力。但包括黏膜黑色素瘤在內(nèi)的少見亞型黑色素瘤存在“冷腫瘤”特性，臨床治療存在巨大未滿足需求，未來應(yīng)聚焦“冷轉(zhuǎn)熱”策略，持續(xù)探索新型治療路徑。

專家簡介

郭軍教授

• 主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，教授

• 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院黑色素瘤與肉瘤內(nèi)科主任，泌尿腫瘤內(nèi)科主任

• 中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)副理事長兼秘書長

• 國際黑色素瘤協(xié)會(MWS)副主席

• 歐洲腫瘤年會(ESMO)黑色素瘤與皮膚腫瘤分會主席

• 國家癌癥中心國家腫瘤質(zhì)控中心黑色素瘤專委會主任委員

• CSCO黑色素瘤專家委員會前任主任委員

• CSCO腎癌專家委員會副主任委員

• CSCO免疫治療專委會副主任委員

• CSCO尿路上皮癌專委會副主任委員

• CSCO前列腺癌專委會副主任委員

• CFDA國家藥品注冊評審專家

• 國家衛(wèi)生計生委合理用藥專家委員會委員（抗腫瘤用藥專業(yè)組）

• 長期從事黑色素瘤、皮膚腫瘤、泌尿腫瘤的臨床綜合治療和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。主持國家級、省部級科研項目10余項，以第一/通訊作者在J Clin Oncol，Blood，Annals of Oncol, Nat Commun, Clin Can Res 等期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文160余篇，累計影響因子500余分，累計引用次數(shù)超過2000次。作為組長/副組長，牽頭組織撰寫了《CSCO黑色素瘤診療指南》,《CSCO腎癌診療指南》和《CSCO尿路上皮癌診療指南》；作為PI牽頭黑色素瘤和泌尿腫瘤CFDA注冊臨床研究60余項，并促成國內(nèi)外9種抗腫瘤新藥獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。牽頭開創(chuàng)了粘膜黑色素瘤的國際分期標(biāo)準(zhǔn)、輔助及晚期一線治療新標(biāo)準(zhǔn)，科研成果六次入選ASCO年會口頭報告，并改寫了3個國際指南和5個國內(nèi)診療規(guī)范和指南。作為第一完成人，獲得省部級科技進(jìn)步二等獎2項，三等獎2項。

參考文獻(xiàn)

[1]J Guo, et al. First-line lenvatinib plus pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab in Chinese patients with unresectable or metastatic melanoma: Results from LEAP-003. 2025 ASCO, Abstract #9553; Poster BD：#36.

[2]Sheng X, Yan X, Chi Z, et al. Axitinib in Combination With Toripalimab, a Humanized Immunoglobulin G4Monoclonal Antibody Against Programmed Cell Death-1, in Patients With Metastatic Mucosal Melanoma: An Open-Label Phase IB Trial. J Clin Oncol. 2019;37(32):2987-2999.

[3]仇實,郭獻(xiàn)靈,徐宇,等.肢端與黏膜黑色素瘤治療研究進(jìn)展[J].中華轉(zhuǎn)移性腫瘤雜志,2024,7(6):637-643.

[4]Li S, Wu X, Yan X, et al. Toripalimab plus axitinib in patients with metastatic mucosal melanoma: 3-year survival update and biomarker analysis. J Immunother Cancer. 2022;10(2):e004036.

[5]Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021;385(13):1196-1206.

[6]Cui C, Xu C, Yang W, et al. Ratio of the interferon-γ signature to the immunosuppression signature predicts anti-PD-1 therapy response in melanoma. NPJ Genom Med. 2021;6(1):7.

[7]J Guo, et al. Efficacy and safety results of a first-in-class PD-1/IL-2α-bias bispecific antibody fusion protein IBI363 in patients (pts) with immunotherapy-treated, advanced acral and mucosal melanoma.2025 ASCO, Abstract #2502.

[8]Liu R, Jiang X, Dong R, et al. Revealing the mechanisms and therapeutic potential of immune checkpoint proteins across diverse protein families. Front Immunol. 2025;16:1499663.

[9]Sorino C, Iezzi S, Ciuffreda L, et al. Immunotherapy in melanoma: advances, pitfalls, and future perspectives. Front Mol Biosci. 2024;11:1403021.

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