導讀：乳腺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，尤其在女性群體中，其發病率居高不下，成為許多國家和地區女性癌癥死亡的主要原因。其中，三陰性乳腺癌作為一種特殊類型，約占所有乳腺癌的15%~20% ，因其缺乏常規的治療靶點，使得該疾病的治療尤為棘手。

BioNTech基于FixVac（共享癌癥抗原組合）平臺研發的BNT114是一款針對三陰性乳腺癌的mRNA疫苗，旨在通過基于mRNA技術的抗原呈遞以及激活免疫系統強烈而精確的免疫反應來對抗乳腺癌細胞。BNT114在Ⅰ期臨床試驗中展現出良好的安全性和免疫性。然而，BioNTech已終止BNT114的Ⅰ期臨床試驗。

圖1BioNTech BNT114研發管線

01

三陰性乳腺癌的治療現狀

三陰性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer，TNBC）是乳腺癌的一種亞型，其定義是缺乏雌激素和孕激素受體以及HER2過度表達。TNBC主要表現為大尺寸、侵襲性腫瘤，在已知乳腺癌亞型中生存預后最差。大多數TNBC患者，特別是那些患有轉移性疾病的患者，因為治療后殘留疾病的復發風險相對較高導致預后較差。缺乏標準的分子靶點以及TNBC腫瘤的異質性是導致治療挑戰未得到滿足的首要因素。因此，目前化療仍然是早期和晚期TNBC的最可行的選擇。

免疫療法作為一種創新的治療策略出現，旨在通過激活人體免疫系統來殺死腫瘤細胞。腫瘤免疫治療以免疫編輯為基礎，增強腫瘤細胞的抗原性，增加免疫細胞的殺瘤效果。它還可以抑制免疫抑制分子，激活或恢復免疫系統功能，增強抗腫瘤免疫反應，抑制腫瘤細胞的生長（圖2）。這為降低TNBC死亡率的提供了可能性[1]。

圖2TNBC的免疫治療

02

BNT114的設計和臨床項目簡介

BNT114是一款由脂質體遞送的mRNA癌癥疫苗，編碼乳腺癌相關的抗原（TAA）。Roche與BioNTech聯合發起的“TNBC-MERIT”項目（NCT02316457）[1]是一項Ⅰ期臨床試驗，旨在評估TNBC患者在接受手術及輔助化療后，通過靜脈注射含有不同腫瘤抗原類別的脂質體RNA疫苗的可行性、安全性及免疫原性。MERIT，即“突變組工程化RNA免疫療法（Mutation-Engineered RNA Immunotherapy）”，是該項目背后的核心理念。

TNBC-MERIT試驗采用了兩種互補策略：IVAC?WAREHOUSE（BNT114）與IVAC?MUTANOME（BNT122），為每位患者量身定制了兩種IVAC?研究性藥物。WAREHOUSE概念基于存放在Warehouse中并針對共同腫瘤相關抗原（Tumor-Associated Antigens，TAAs）的RNA藥物產品。BioNTech公司已確定了一組在TNBC中常見表達的TAA。免疫原性測試表明，選定的乳腺癌相關抗原構成了免疫治療的合適靶點，并為開發基于RNA的新型免疫治療方法奠定了基礎。

IVAC?MUTANOME概念基于通過下一代測序識別腫瘤特異性突變和按需RNA制造，用于單個患者以靶向源自突變表位的多種新抗原，這是一種個體化新生抗原特異性免疫療法（iNeST，圖3）。一系列研究項目和高水平出版物支持了iNeST這一新穎的治療概念，這些研究項目和高水平出版物已使人們廣泛接受突變特異性T細胞具有賦予癌癥患者抗腫瘤活性的巨大潛力。

圖3 iNeST技術平臺簡介

03

BNT114的臨床試驗結果

BNT114的臨床試驗設計如下：前兩組患者接受了預先設計的非突變共有腫瘤相關抗原，即BNT114，其中一組還加入了通用輔助性T細胞表位。例如，第一組患者接受了四種RNA的治療，包括從BNT114中篩選出的2至3種變異RNA（基于RT-PCR分析及預設閾值篩選）及p53 RNA。第三組患者則接種了BNT122疫苗，可編碼多達20種由NGS確定的癌癥突變表位。

在2020年ESMO會議上，BioNTech以海報形式發布了BNT114和BNT122疫苗接種患者的初步免疫應答數據[3]。結果顯示，BNT114治療具有可接受的安全性和耐受性，符合已知的作用模式，14位接受BNT114和BNT122治療的患者均產生了免疫原性反應。這些反應針對單個新表位誘導了大量T細胞，反應強度極高（最高可達外周血CD8+T細胞的10.3%），其中一位患者對所有10種新生抗原的CD4+和CD8+T細胞均產生了應答。此外，疫苗接種完成后，T細胞的高水平反應可持續至少6個月。對于接受個體化新抗原特異性疫苗的患者，試驗將長期隨訪期持續到2023年。然而，目前BioNTech已終止了BNT114的Ⅰ期臨床試驗。

圖4ESMO會議BioNTech發布TNBC試驗數據

04

結語

BNT114，作為BioNTech針對三陰性乳腺癌研發的mRNA疫苗，雖然在Ⅰ期臨床試驗中展現出良好的安全性和免疫原性，但其后續研發之路卻暫時告一段落。盡管BNT114的臨床試驗已經終止，但BioNTech在腫瘤免疫治療領域的探索并未停止。“TNBC-MERIT”項目以及背后的iNeST技術平臺，更是讓我們看到了BioNTech個性化免疫治療在癌癥領域的巨大潛力。我們期待BioNTech未來能有更多創新療法涌現，為三陰性乳腺癌患者帶來生命的曙光，讓免疫治療成為戰勝這一惡性腫瘤的強大武器。

參考文獻：

[1] Liu Y, Hu Y, Xue J, et al. Advances in immunotherapy for triple-negative breast cancer[J]. Molecular cancer, 2023, 22(1): 145.

[2] https://clinicaltrials.gov/study/ NCT02316457

[3] https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/t-cell-responses-induced-by-an-individualized-neoantigen-specific-immune-therapy-in-post-neo-adjuvant-patients-with-triple-negative-breast-cancer

歡迎來到醫食參考新媒體矩陣

2023年疫苗接種攻略

陽過了，該怎么打疫苗？最全接種指導手冊來了

撰寫| 工程菌星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice