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3種序貫藥物治療后仍復發(fā)，NMOSD患者治療還有哪些轉機？

視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD） 多以嚴重的視神經炎和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）為主要臨床特征[1]。據統計，約60%的NMOSD患者在癥狀出現的第1年內復發(fā)，超過90%的患者在3年內復發(fā)，導致患者喪失行動能力或失明，因此預防復發(fā)治療對于NMOSD患者至關重要[2]。

本期將分享一例以視神經炎急性起病、隨后近30年間反復復發(fā)視神經炎或橫貫性脊髓炎的51歲女性NMOSD患者診治經歷。患者前期病程中由于未接受規(guī)律治療，病情持續(xù)進展導致雙眼近乎失明、雙下肢麻木無力；病程后期患者在接受利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯以及伊奈利珠單抗這3種序貫治療藥物后仍反復發(fā)作，直至轉換為薩特利珠單抗治療后病情趨于穩(wěn)定，且治療期間未出現明顯感染或其他不良反應。

病例介紹

基本信息：患者女，51歲。

主訴：反復視力下降伴雙下肢麻木無力28年，加重1月余。

現病史：

1992年~2020年：1992年首次以視神經炎發(fā)作起病，之后反復復發(fā)視神經炎/脊髓炎，平均1年2次，緩解期予以口服激素或聯合硫唑嘌呤治療，但因副作用停用，遺留雙眼視力極差、季肋部疼痛等癥狀。

2020年7月：突發(fā)雙下肢麻木無力、不能行走，考慮脊髓炎復發(fā)予以甲潑尼龍500mg+丙種球蛋白沖擊治療5天，后口服激素序貫治療。2020年8月：患者為求進一步診治入院。

入院神經系統查體：右眼失明，左眼僅有光感，左下肢肌力4-級，右下肢肌力5-級，雙下肢痛、觸覺減退，雙側病理征陽性。

實驗室檢查示：AQP4抗體84.29 U/ml，CD19+B細胞百分比25.46%。

入院后完善乙肝、結核、腫瘤篩查后予以啟用利妥昔單抗序貫治療。

后續(xù)序貫治療：

利妥昔單抗：用藥后復發(fā)兩次

2020年10月24日，患者第一次接受利妥昔單抗100mg+500mg靜脈滴注，但未按要求規(guī)律監(jiān)測B細胞，2021年8月24日脊髓炎復發(fā)，在當地醫(yī)院接受甲潑尼龍500mg沖擊治療。2021年9月27日，患者第二次接受利妥昔單抗100mg+500mg靜脈滴注，2022年2月11日患者B細胞較前明顯升高，AQP4抗體57.81 U/ml，患者因藥物耐受問題（用藥后頭暈、乏力）拒絕再次接受利妥昔單抗治療。2022年6月11日患者雙下肢無力麻木癥狀加重，MRI提示T1-6脊髓異常強化灶，考慮脊髓炎復發(fā)。

嗎替麥考酚酯：用藥后復發(fā)一次

2022年7月1日患者開始口服嗎替麥考酚酯預防復發(fā)，2023年4月17日患者再次出現雙下肢無力麻木加重，MRI提示T2-8脊髓異常強化灶，考慮脊髓炎復發(fā)，當地醫(yī)院甲潑尼龍沖擊治療5天后改為口服激素序貫治療。

伊奈利珠單抗：用藥后復發(fā)一次

2023年6月13日及28日分別予以伊奈利珠單抗治療，后續(xù)多次復查B細胞水平維持在0，但患者仍于2023年12月6日出現右上肢麻木，12月9日出現右側頸部麻木，MRI提示頸髓強化病灶（圖1），急性期治療后出現神經病理性疼痛后予以對癥治療。

圖1 患者接受伊奈利珠單抗治療后復發(fā)時脊髓MRI

（A圖：T2WI；B圖：T1WI增強顯示頸髓強化病灶）

薩特利珠單抗：用藥后病情穩(wěn)定

2024年2月7日，實驗室檢查示患者血清AQP4抗體滴度顯著升高（1:1000），為預防復發(fā)及殘疾癥狀進一步加重，2月10日接受薩特利珠單抗第一次注射治療，后續(xù)按首月3針后每四周1針持續(xù)治療至2025年5月，病情穩(wěn)定，無明顯感染及不良反應。

治療期間復查：

• 實驗室檢測：2025年3月26日血清AQP4抗體滴度1:1000（CBA法）；B淋巴細胞7.95%（參考值：6.45%~18.9%），CD20+B細胞7.88%（參考值6.35%~18.97%），CD27+記憶性B細胞1.4%↓，T細胞及NK細胞均在正常范圍內。

• 影像學病灶：2024年9月2日復查頸椎MRI示頸髓內異常信號較2023年12月9日縮小，增強后未見明顯異常強化；2024年12月31日，C2-C3層面頸髓內異常信號較2024年9月2日進一步縮小，增強后未見明顯異常強化，T1-6層面胸髓內異常信號較前相仿。

本病例詳細介紹了一位51歲女性患者的治療經過。患者以視神經炎起病，早期因治療不規(guī)范，視神經炎/脊髓炎反復復發(fā)近30年，雙眼幾近失明。2020年起患者開始接受利妥昔單抗序貫治療后出現2次復發(fā)，轉換為嗎替麥考酚酯治療9個月后再次復發(fā)，轉換為伊奈利珠單抗治療后雖B細胞維持在0，但5個多月后又出現復發(fā)，遂轉換為薩特利珠單抗序貫治療，治療15個月期間患者病情穩(wěn)定，脊髓病灶范圍及強化程度明顯改善。

伊奈利珠單抗是一種人源化的IgG1亞型CD19單克隆抗體，可導致表達CD19的B細胞耗竭[1]。本例患者前期多種免疫治療失敗后轉換為伊奈利珠單抗治療后實現了B細胞耗竭，但AQP4抗體滴度仍然較高（1:1000）并出現復發(fā)，這或許與長壽命漿細胞有關。長壽命漿細胞之所以能長期存活，不僅因為這些細胞表面不表達CD19和CD20，也與其持續(xù)接觸微環(huán)境中的存活信號因子［包括細胞因子、黏附分子、轉錄調節(jié)子和凋亡調節(jié)因子，如B細胞活化因子（BAFF）、增殖誘導配體（APRIL）、白細胞介素-6（IL-6）等］有關[3]。因此，作用于CD19+/CD20+B細胞的B細胞耗竭劑無法清除長壽命漿細胞，這也是本例患者接受伊奈利珠單抗治療后仍出現復發(fā)的重要原因之一。

值得注意的是，在上述存活信號因子中，IL-6不僅可誘導漿母細胞分化，維持漿母細胞的存活與功能，還可促進長壽漿細胞長期存活及分泌致病性抗體[4-5]，這為靶向治療提供了重要方向。研究顯示，使用IL-6R抑制劑可顯著減少CD19+和CD19-抗體分泌細胞[6]，從而有效抑制長壽命漿細胞驅動的持續(xù)性自身免疫性炎癥。薩特利珠單抗作為一種抗IL-6R單克隆抗體，作用機制明確，以高親和力全面結合IL-6膜結合受體與可溶性受體，且經SMART抗體工藝技術改造后還能多次與靶點結合，延長血漿半衰期約30天，有效減少了藥物給藥頻率與劑量，且其皮下生物吸收利用度高[7]。本例患者轉換為薩特利珠單抗治療后未再復發(fā)，提示薩特利珠單抗或可有效抑制長壽命漿細胞的活性。

此外，本例患者接受薩特利珠單抗治療后，MRI顯示頸髓病灶范圍縮小且無強化，這與IL-6R抑制劑強大的抗炎作用密切相關。NMOSD的致病過程可被視為一種從外周到中樞全線“失控”的廣泛性炎癥級聯反應，包括外周T細胞向Th17細胞的異常分化后導致IL-6、IL-21等炎癥因子異常大量釋放，不僅誘導致病性T細胞的分化增殖，同時促進祖B細胞分化為致病性漿母（PB）細胞和漿細胞，IL-6炎癥因子進一步導致血腦屏障及血眼屏障通透性改變、細胞旁路結構和功能的破壞，與此同時致病性抗體、效應細胞、炎癥因子、趨化因子在中樞神經系統中攻擊星形膠質細胞，受損后進一步大量分泌IL-6，使中樞內膠質細胞、神經元與炎癥細胞之間通過cross-talk形成炎癥環(huán)路，其中IL-6作為炎癥放大器顯著增強中樞神經系統炎癥反應。靶向IL-6通路可抑制NMOSD炎癥級聯反應，因此薩特利珠單抗可為這類NMOSD患者帶來明顯治療獲益。

專家述評

NMOSD具有高復發(fā)性、高致殘性，且每一次復發(fā)都會帶來殘疾累積，因此，預防復發(fā)至關重要。隨著相關研究的深入，目前NMOSD已有多種序貫治療藥物用于臨床，但不同藥物作用機制存在差異。因此，如何基于患者個體特征，尤其是對既往治療藥物無應答時，及時進行藥物轉換并制定精準的治療策略，仍是亟待解決的臨床難題。在藥物轉換方面，在2023年發(fā)布的《基于德爾菲法的AQP4抗體陽性NMOSD治療國際共識》中已明確建議，如患者對既往維持治療藥物無應答，臨床醫(yī)生應更換為另一種不同作用機制的藥物進行治療[8]。

本例患者在接受薩特利珠單抗治療后，盡管AQP4抗體仍然較高，但患者病情穩(wěn)定，淋巴細胞亞群基本恢復至正常水平，且用藥期間無明顯感染及不良反應，表明薩特利珠單抗兼具療效與安全性。這提示，當NMOSD患者體內B細胞維持低水平但仍然反復發(fā)作時，及時轉換至不同靶點的生物制劑可能是突破治療瓶頸的有效策略。

近年來的研究發(fā)現，免疫細胞向中樞神經系統的浸潤，以及中樞神經系統內小膠質細胞和星形膠質細胞的活化，普遍存在于多種神經系統疾病中。盡管初期炎癥反應對清除威脅、修復損傷具有積極意義，但后期的破壞性效應往往加速神經退行性變，這表明神經免疫與炎癥可能是中樞神經系統疾病共同的病理生理機制[9]。

這一理論突破與神經免疫序貫治療策略高度契合，即通過控制炎癥或致病成分、消除致病性免疫記憶細胞以重置免疫系統、促進并維持免疫穩(wěn)態(tài)這三個步驟，幫助NMOSD等免疫介導的炎癥性疾病患者獲得更佳臨床結局[10]。

專家簡介

曹樹剛 教授

• 安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院神經內科
  

• 醫(yī)學博士，副教授，副主任醫(yī)師，碩士生導師
  

• 安徽省醫(yī)學會神經病學分會青年委員會委員
  

• 安徽省醫(yī)師協會神經內科分會神經免疫學組委員
  

• 主要研究方向：神經免疫病（NMOSD、MOGAD、GFAP-A、MG、自免腦等）

調研問題

參考文獻：

[1]黃德暉, 吳衛(wèi)平, 胡學強. 中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志, 2021,28(06):423-436.

[2]李鴻艷, 王侃, 俞昊君, 等. 視神經脊髓炎譜系疾病的疾病修飾治療研究進展 [J] . 中華神經科雜志, 2023, 56(12) : 1435-1446.

[3]侯金花, 章海濤. 長壽命漿細胞與系統性紅斑狼瘡[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志, 2013,22(06):549-553.

[4] Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease[J]. Nat Immunol. 2015 May;16(5):448-57.

[5]Liew, Pei. (2012). The Longevity of the Humoral Immune Response: Survival of Long-lived Plasma Cells[J]. Akademeia. 2. ea0116.

[6]Zhang C, Zhang TX, Liu Y, Jia D, Zeng P, Du C, Yuan M, Liu Q, Wang Y, Shi FD. B-Cell Compartmental Features and Molecular Basis for Therapy in Autoimmune Disease[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Aug 31;8(6):e1070.

[7]王玉鴿, 邱偉, 胡學強. 薩特利珠單抗治療視神經脊髓炎譜系疾病的研究進展[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志, 2021,28(05):411-414.

[8]Paul F, Marignier R, Palace J, et al. International Delphi Consensus on the Management of AQP4-IgG+ NMOSD: Recommendations for Eculizumab, Inebilizumab, and Satralizumab[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2023,10(4).

[9]Shi FD, Yong VW. Neuroinflammation across neurological diseases. Science. 2025 Jun 19;388(6753):eadx0043.

[10] Ramírez-Valle F, et al. Nat Rev Drug Discov. 2024 Jul;23(7):501-524.

*此文僅用于向醫(yī)學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點