導讀：為了遏制COVID-19大流行的毀滅性影響，目前已經采取了包括開發新的疫苗和治療方法等多種策略。其中，mRNA疫苗技術已被證明是一種非常有效的應對COVID-19大流行的策略，這要歸功于其在生產和應用方面的靈活性以及在免疫原設計和制造方面的效率。在賽諾菲（Sanofi）與Translate Bio的COVID-19項目合作中，通過MRT平臺開發的MRT5500是一款針對COVID-19的mRNA疫苗。

MRT5500臨床前動物實驗顯示，在小鼠和猴子模型中，兩劑疫苗接種可激發強勁中和抗體反應，且在2021年3月啟動的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗獲得了積極的中期結果。2021年9月，Sanofi決定放棄MRT5500，不繼續對其進行III期臨床試驗。

01

MRT5500的設計

MRT5500的設計是基于對SARS-CoV-2刺突（Spike，S）糖蛋白的深入理解和mRNA疫苗平臺的運用（圖1）。研究人員構建了多種mRNA構造的S蛋白，包括野生型、含有兩個脯氨酸取代的預融合穩定突變體（2P）、弗林裂解位點突變體（GSAS）以及雙突變體形式（2P/GSAS）等，以在動物模型中測試它們誘發中和抗體（Neutralizing Antibodys，nAbs）的能力。

經過一系列體內外實驗，包括表達、細胞轉運、免疫原性等評估，最終選擇了2P/GSAS S mRNA封裝在可電離脂質納米顆粒（Lipid Nanoparticles，LNPs）中的構造，即MRT5500，進行進一步的臨床前評價[1]。

圖1SARS-CoV-2 S蛋白線性表位全景

02

MRT5500臨床前研究

在確定了2P/GSAS S mRNA為候選疫苗后，研究人員在小鼠和食蟹猴中進行了劑量范圍研究，以評估疫苗在不同劑量下的免疫原性。在敘利亞金色倉鼠模型中評估了MRT5500的有效性，重點關注其是否能保護倉鼠免受SARS-CoV-2感染引發的體重減輕和肺部病理改變。在小鼠和食蟹猴中評估了MRT5500的免疫原性，包括誘導的抗體滴度、抗體中和活性以及T細胞反應等。研究結果顯示，在所有三種臨床前模型中，MRT5500均表現出強大的免疫原性，能夠誘導高滴度的中和抗體。MRT5500能夠保護倉鼠免受SARS-CoV-2感染引發的體重減輕和肺部病理改變，顯示出良好的有效性。在小鼠和食蟹猴中，MRT5500能夠誘導以Th1反應為主的T細胞反應，這有助于減輕對潛在疫苗相關增強性疾病的擔憂，為后續的臨床開發奠定了堅實基礎[1]。

03

MRT5500 I/II期臨床試驗及后續研究

2021年3月，Sanofi和Translate Bio宣布啟動mRNA COVID-19候選疫苗MRT5500的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，這是一項隨機、雙盲和安慰劑對照試驗，旨在評估MRT5500的安全性、耐受性和免疫原性（NCT04798027）[2]。預計將有415名18歲及以上的健康成年人在13個研究地點參加試驗。臨床試驗參與者將接受一劑或間隔21天接受兩劑MRT5500，將研究劑量控制在15 μg、45 μg或135 μg三種不同的水平。同年9月，Sanofi宣布MRT5500取得積極的Ⅰ/Ⅱ期研究中期結果[3]。隨后Sanofi發布新聞，決定不推進MRT5500的III期臨床研究，原因是考慮到當前的公共衛生需求，以及全球mRNA COVID-19 疫苗供應充足，Sanofi將專注于與GSK合作開發的COVID-19重組疫苗[4]（圖2）。

圖2 Sanofi宣布放棄MRT5500

2023年9月，Sanofi在Journal of Applied Toxicology期刊上發表了題為Nonclinical safety assessment of an mRNA Covid-19 vaccine candidate following repeated administrations and biodistribution的文章，以兔子和小鼠為模型通過對重復劑量毒性和生物分布進行研究，評估了MRT5500的非臨床安全性[5]。研究結果顯示，MRT5500在多次注射后，主要毒性反應局限于注射部位，表現為輕微的炎癥和水腫，且這些反應在觀察期內逐漸消退。生物分布研究表明，mRNA和LNPs主要存在于注射部位及引流淋巴結，未觀察到在其他重要器官中的顯著積累（圖3）。

圖3小鼠生物分布探索性研究

04

結語

MRT5500作為一款基于mRNA的新冠疫苗，在臨床前研究中表現出了強大的免疫原性和有效性，為抗擊COVID-19大流行提供了潛在的有力工具。然而，盡管其在I/II期臨床試驗中取得了積極的中期結果，Sanofi最終還是決定終止其III期臨床試驗，轉而專注于其他研發項目。這一決定可能是基于對當前公共衛生需求、全球疫苗供應狀況以及公司戰略方向的全面考量。盡管MRT5500未能最終走向市場，但其在研發過程中所積累的經驗和技術，無疑將為未來疫苗的研發提供寶貴的借鑒和啟示。

參考文獻

[1] Kalnin K V, Plitnik T, Kishko M, et al. Immunogenicity and efficacy of mRNA COVID-19 vaccine MRT5500 in preclinical animal models[J]. npj Vaccines, 2021, 6(1): 61.

[2] https://clinicaltrials.gov/study/NCT04798027

[3]https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2021/2021-09-28-06-00-00-2304069

[4]https://www.sanofi.comen/media-room/press-releases/2021/2021-09-28-16-44-47-2304800

[5] Broudic K, Laurent S, Perkov V, et al. Nonclinical safety assessment of an mRNA Covid‐19 vaccine candidate following repeated administrations and biodistribution[J]. Journal of Applied Toxicology, 2024, 44(3): 371-390.

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撰寫| 工程菌星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice