近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心 鐘茜、曾木圣 教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院等合作單位，在Cell Reports Medicine發(fā)表了題為Interferon-responsive HEVs drive tumor tertiary lymphoid structure formation and predict immunotherapy response in nasopharyngeal carcinoma的研究成果。 該研究首次在鼻咽癌中發(fā)現(xiàn)干擾素響應(yīng)型高內(nèi)皮微靜脈（ IFN-HEVs ）的異質(zhì)性亞群，闡明其通過(guò)分泌趨化因子 CXCL9 調(diào)控腫瘤三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（ TLS ）形成的分子機(jī)制，為解析腫瘤免疫微環(huán)境構(gòu)建及免疫治療敏感性提供了新視角。

鼻咽癌是我國(guó) 華南地區(qū) 高發(fā)惡性腫瘤，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ ICB ）治療雖已成為重要手段，但僅部分患者能從中獲益。腫瘤 TLS 作為免疫應(yīng)答的關(guān)鍵場(chǎng)所，其形成機(jī)制一直未被完全解析。高內(nèi)皮微靜脈（ HEVs ）作為淋巴細(xì)胞遷移的 “ 門(mén)戶(hù) ” ，在腫瘤中是否存在功能異質(zhì)性？傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為， HEVs 通過(guò)表達(dá)外周淋巴結(jié)地址素（ PNAd ）介導(dǎo)淋巴細(xì)胞歸巢，但其在腫瘤炎癥微環(huán)境中的表型轉(zhuǎn)換及調(diào)控機(jī)制尚不清楚。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)整合空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)與泛癌單細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞圖譜，發(fā)現(xiàn)腫瘤 TLS 中的 HEVs 存在 特異性 亞群 -I FN-HEVs 。與正常組織中的 HEVs 相比， IFN-HEVs 高表達(dá)干擾素誘導(dǎo)基因（如 CXCL9 、 CXCL10 等 ），并特異性定位 于 TLS 邊緣的 B 細(xì)胞區(qū)。這一發(fā)現(xiàn)打破了 “HEVs 功能均質(zhì)化 ” 的傳統(tǒng)認(rèn)知，揭示了腫瘤微環(huán)境中 HEV 亞群的高度異質(zhì)性。

隨后 研究 團(tuán)隊(duì) 發(fā)現(xiàn)， IFN-HEVs 的形成依賴(lài)于 I 型和 II 型干擾素（ IFNα/β 、 IFNγ ）的協(xié)同作用。體外實(shí)驗(yàn)顯示， IFNγ 可顯著誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá) CXCL9 等趨化因子，而 IFNβ 則通過(guò)抑制血管生成維持 HEV 表型。干擾素調(diào)節(jié)因子 1 （ IRF1 ）和 MYC 是 IFN-HEV 分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。這種 “ 雙信號(hào)調(diào)控 ” 模式促使 HEVs 從靜息狀態(tài)向炎癥激活態(tài)轉(zhuǎn)變。

研究 團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步 發(fā)現(xiàn)， IFN-HEVs 分泌的 CXCL9 通過(guò)結(jié)合 T 細(xì)胞表面受體 CXCR3 ，特異性招募 CXCR3 + CD4 + T 細(xì)胞至 TLS 。空間定位分析 顯示 ， CXCL9 + IFN-HEVs 與 CXCR3 + CD4 + T 細(xì)胞 存在共定位 。 生存分析發(fā)現(xiàn) IFN-HEV 特征基因評(píng)分與鼻咽癌患者總生存期（ OS ）顯著相關(guān)。 綜上所述， 該研究首次系統(tǒng)闡釋了腫瘤 HEVs 的異質(zhì)性起源及功能分化路徑，為靶向調(diào)控 TLS 形成提供了新靶點(diǎn)。

中山大學(xué)腫瘤防治中心鐘茜教授、曾木圣教授 ，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院耳鼻喉科韓萍副主任醫(yī)師，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科張哲教授 為本文共同通訊作者 。 中山大學(xué)腫瘤防治中心劉尚 鑫 博士 后 、 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院耳鼻喉科伍韜瑋 博士 ， 中山大學(xué)腫瘤防治中心 鼻咽科羅東華主任醫(yī)師 為 本文 共同第一作者。 該研究得到哈佛大學(xué) Beth Israel Deaconess Medical Center Sizun Jiang 教授的友好指導(dǎo)。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00273-3

制版人：十一

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