ACE抑制劑和ARB類藥物是治療 慢性腎病（CKD） 的首選藥物，但依舊無法完全阻止其向終末期腎病（ESRD）進展，其中，AHR信號通路起重要作用，尤其是免疫球蛋白A腎病（IgAN）、糖尿病腎病和特發性膜性腎病。研究發現，毛蕊花苷（ATS）通過調控IκB/NF-κB、Keap1/Nrf2、TGF-β1/Smad等通路抗纖維化，緩解終末期腎病進展。原文請見文末。

今天為大家分享的是 2025年6月20日， 浙江中醫藥大學 曹崗等 發表在《Acta Pharmacologica Sinica》上的一篇文章，發現毛蕊花苷中所含的咖啡酸是其抗纖維化作用的生物活性功能基團，在慢性腎衰竭中通過抑制芳香烴受體核轉位進而抑制炎癥，發揮抗纖維化效應。

摘要小結：

作者通過分析慢性腎病（CKD）患者的AHR和NF-κB p65表達，比較了毛蕊花苷（Acteoside, ATS）及其同分異構體IAT對腺嘌呤誘導的CKD大鼠腎功能和纖維化的影響。發現，ATS顯著改善了CKD大鼠的腎功能和纖維化，而IAT未能顯著改善纖維化。進一步的分子機制分析表明，ATS通過抑制AHR信號通路及其下游基因表達，調節NF-κB p65和Nrf2蛋白的表達，改善了腎臟纖維化。ATS還顯示出通過調節AHR/NF-κB/Nrf2通路的作用，在抗纖維化方面具有潛力。

主要結論：

慢性腎衰患者腎內AHR和NF-κB信號通路過度活躍

作者通過測量健康對照組和CKD患者的估算腎小球濾過率（eGFR），發現CKD患者的腎臟內AHR和NF-κB p65蛋白表達顯著增加。通過比較兩組的腎臟內核AHR和p65蛋白的表達，發現CKD患者的腎臟內AHR和NF-κB信號通路被激活，而NF-κB通路是AHR在特發性膜性腎病中的下游靶點，因此推論，靶向這兩個核轉錄因子可能有助于改善腎功能并減緩腎纖維化的進程。

咖啡酸基團是ATS抑制核內AHR表達的生物活性功能基團

作者通過比較慢性腎病（CKD）大鼠與對照組（CTL）大鼠的腎臟內AHR及其下游基因（如CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1）的mRNA表達水平，發現CKD大鼠的這些基因表達顯著升高。經過ATS和IAT處理，這些基因的表達水平顯著下降。免疫組化顯示，CKD大鼠腎臟內核AHR表達顯著增加，而ATS顯著抑制了CKD大鼠的核AHR表達，IAT則表現出輕微的拮抗作用。此外，ATS處理組保留了細胞質AHR蛋白水平，并顯著降低了核AHR蛋白水平，證明ATS抑制了AHR蛋白的表達。分子對接顯示，ATS和IAT都能與AHR的活性位點結合，且IAT的結合親和力比ATS更強。

ATS對IκB/NF-κB通路的抑制作用與咖啡酸基團相關

作者通過免疫組化和蛋白水平檢測，發現與CKD大鼠相比，ATS處理顯著抑制了腎臟內p65核轉位，并顯著下調了p-IκBα和核p65的蛋白水平，同時減少了COX-2、MCP-1、iNOS、12-LOX及 NADPH氧化酶亞單位（p47phox、p67phox）的表達。免疫組化顯示ATS還顯著抑制了細胞質COX-2的表達。然而，IAT未能顯著抑制IκB/NF-κB通路的激活。

ATS對Keap1/Nrf2通路的保護作用與咖啡酸基團相關

作者通過蛋白表達檢測和免疫組化評估了ATS對慢性腎病（CKD）大鼠Keap1/Nrf2信號通路的影響，發現與未處理的CKD大鼠相比，ATS處理顯著下調了腎臟內Keap1蛋白表達，同時保持了Nrf2及其下游基因產物（如HO-1、過氧化氫酶、GCLM、GCLC、MnSOD和NQO1）的蛋白水平。免疫組化分析顯示，ATS顯著提高了腎臟組織中HO-1的蛋白表達。

咖啡酸基團是ATS抑制細胞外基質（ECM）表達的生物活性功能基團

作者通過細胞活性檢測和蛋白表達分析，評估ATS和IAT對IAA誘導的NRK-52E細胞的影響，發現在1-200 μM濃度下，ATS和IAT對細胞活性沒有顯著影響。ATS以濃度依賴性方式顯著抑制了α-SMA、膠原I和纖維連接蛋白（fibronectin）蛋白表達，同時顯著保留了E-cadherin蛋白的表達。相比之下，IAT未能顯著抑制細胞外基質（ECM）成分的蛋白表達。

ATS抑制AHR核轉位的作用與咖啡酸基團有關

作者通過檢測IAA誘導的NRK-52E細胞中AHR及其下游基因的mRNA表達、免疫熒光分析和蛋白水平檢測，發現與對照組相比，IAA誘導的NRK-52E細胞中AHR及其下游基因的表達顯著增加。ATS顯著抑制了核AHR的表達，并顯著保留了細胞質AHR蛋白水平，降低了核AHR蛋白水平，而IAT對核AHR表達的抑制作用較弱。

ATS的咖啡酸基團調節了NF-κB和Nrf2的核轉位

作者通過檢測IAA誘導的NRK-52E細胞中NF-κB和Nrf2信號通路的蛋白表達，發現ATS顯著降低了IAA誘導的NRK-52E細胞中p65蛋白的核表達，并減少了p-IκBα、COX-2、MCP-1、iNOS、12-LOX、p67phox等蛋白的水平，同時增加了Nrf2及其下游抗氧化酶（如HO-1、過氧化氫酶、GCLC、GCLM、MnSOD、NQO-1）的表達。且ATS顯著提高了HO-1的表達。

ATS通過抑制AHR核轉位緩解炎癥，從而減輕了小管間質纖維化

作者通過WB、藥理學實驗和共免疫沉淀研究，評估ATS在慢性腎病（CKD）大鼠和IAA誘導的NRK-52E細胞中的作用，發現ATS顯著抑制了α-SMA、膠原I和纖維連接蛋白的表達，并保留了E-cadherin的表達。ATS還通過抑制AHR信號通路，調節了NF-κB和Nrf2通路的蛋白表達，減輕了小管間質纖維化。藥理學分析進一步表明，ATS通過抑制AHR信號通路，緩解了氧化應激和炎癥反應。共免疫沉淀結果證實，IκB/NF-κB通路是AHR信號通路的下游靶點。

總之，作者發現咖啡酸基團是ATS抑制AHR信號通路的生物活性功能基團。ATS通過抑制AHR核轉位，調節NF-κB/Nrf2信號軸，減輕了氧化應激和炎癥反應，從而緩解了腎臟纖維化。

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