骨折、先天性缺損等骨組織的臨床修復(fù)一直是外科領(lǐng)域的難題。傳統(tǒng)的自體骨移植方法雖 具有 良好生物相容性，卻受限于供骨量不足及供區(qū)并發(fā)癥。近年來，組織工程技術(shù)不斷發(fā)展，尤其是干細(xì)胞療法的興起，讓人們看到了 高效率、低副作用而實現(xiàn) 骨 組織 再生的希望。其中， 骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 （ bone marrow-derived mesenchymal stem cells,bm-MSCs）因具備成骨潛 能 而被廣泛關(guān)注 ， 但其在體內(nèi)往往因缺乏適宜 的 微環(huán)境而無法維持成骨功能。愈發(fā)多的研究表明，干細(xì)胞的 “ 宿主環(huán)境 ” 對其功能至關(guān)重要，而血管系統(tǒng)，尤其是內(nèi)皮細(xì)胞（ endothelial cells,ECs），不僅 承擔(dān) 營養(yǎng)輸送 的作用 ，更在調(diào)控干細(xì)胞命運中扮演關(guān)鍵角色。那么，源自骨組織的內(nèi)皮細(xì)胞是否具備獨特的成骨誘導(dǎo)能力？是否可以被開發(fā)為新的骨修復(fù)細(xì)胞 療法材料 ？這些問題長期以來尚無明確答案。

近日，哈佛醫(yī)學(xué)院 / 波士頓兒童醫(yī)院心 臟 外科系 Dr. Juan M. Melero -Martin 團(tuán)隊在 Advanced Science 期刊上發(fā)表了題為

Human Bone

Derived Endothelial Cells Mediate Bone Regeneration via Distinct Expression of KIT

Ligand

研究團(tuán)隊從人骨髓樣本中分離獲得 b-ECs ，并驗證其在體外擴(kuò)增后仍保持較高純度的內(nèi)皮 細(xì)胞 表型。隨后，研究人員將 b-ECs 與骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞（ bm-MSCs ）共同負(fù)載于其此前開發(fā)的模擬骨組織微環(huán)境的功能化支架中【1】，并將其植入小鼠體內(nèi)。 結(jié)果顯示， 無論在皮下異位 移植 模型還是顱骨缺損模型中，含有 b-ECs 的支架均 能誘導(dǎo)高效且 穩(wěn)定的骨組織生成，且無需額外添加骨誘導(dǎo)因子。這一發(fā)現(xiàn)提示 b-ECs 本身即具備成骨誘導(dǎo)潛能。相比之下， 常規(guī)或非特異組織 來源的未成熟內(nèi)皮細(xì)胞（如 endothelial colony-forming cells , ECFCs ）在相同條件下 表現(xiàn)出 顯著較低 的成骨誘導(dǎo)能力，進(jìn)一步 突顯 了 b-ECs 在構(gòu)建骨再生微環(huán)境中的獨特 優(yōu)勢 。

圖1. 骨來源內(nèi)皮細(xì)胞（b-ECs）促進(jìn)顱骨缺損區(qū)域顯著成骨。A）將含有骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bm-MSCs）、內(nèi)皮祖細(xì)胞（ECFCs），以及有/無添加骨來源內(nèi)皮細(xì)胞（b-ECs）的支架，植入免疫缺陷小鼠的顱骨缺損區(qū)域。B）植入后第1、4、6和8周的微型計算機(jī)斷層掃描（μCT）圖像。黃色虛線標(biāo)示原始缺損邊界。比例尺：2 mm。

進(jìn)一步的轉(zhuǎn)錄組分析顯示，與其他組織來源的內(nèi)皮細(xì)胞相比， b-ECs 特異性高表達(dá) KIT 配體 （ KITLG ，即 stem cell factor ， SCF ）。功能研究表明， KITLG 的表達(dá)促進(jìn)了 c-Kit ? /CD34 ? 造血祖細(xì)胞的募集，而相關(guān)實驗驗證，這類前體細(xì)胞在構(gòu)建骨再生微環(huán)境中是不可或缺的組成 部分 ，能夠通過 Notch 信號通路介導(dǎo)下游的 bm-MSC s 成骨分化，從而實現(xiàn)骨 組織和 血管發(fā) 育的耦合 。

此外，研究人員在非骨來源的未成熟 / 前體性內(nèi)皮細(xì)胞中通過轉(zhuǎn)基因手段誘導(dǎo) KITLG 表達(dá)后，亦觀察到其獲得了與 b-ECs 相似的成骨誘導(dǎo)能力。這一發(fā)現(xiàn)表明， KITLG 表達(dá)是賦予內(nèi)皮細(xì)胞 介導(dǎo) 骨組織 生成的 特異性功能的關(guān)鍵因素。

圖2. 骨來源內(nèi)皮細(xì)胞（b-ECs）通過 KITLG 表達(dá)及造血祖細(xì)胞（HPC）募集介導(dǎo)成骨作用

這項工作不僅揭示了 b-ECs 對于骨再生的微環(huán)境建構(gòu)的獨特作用，也進(jìn)一步明確了其通過 KITLG 調(diào)控 “ 血 - 骨 ” 界面細(xì)胞互作的機(jī)制。 尤為重要的是， KITLG 表達(dá)所賦予的成骨誘導(dǎo)能力具備一定的可遷移性和工程可塑性，也為未來基于內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)控的通用型骨組織工程與細(xì)胞治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。作為連接血管系統(tǒng)與干細(xì)胞命運的關(guān)鍵 “ 橋梁 ” ， b-ECs 的功能所揭示的生物學(xué)機(jī)制，也將為組織工程、再生醫(yī)學(xué)及造血微環(huán)境研究提供新的理論支點與應(yīng)用方向。

本研究由哈佛醫(yī)學(xué)院 / 波士頓兒童醫(yī)院的李想博士與現(xiàn)任韓國國立交通大學(xué)（ Korea National University of Transportation ）的 Hwan D. Kim 教授共同擔(dān)任第一作者，哈佛醫(yī)學(xué)院 / 波士頓兒童醫(yī)院心 臟 外科系 Juan M. Melero -Martin 教授為通訊作者。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202414194

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Kim HD, Hong X, An YH, Park MJ, Kim DG, Greene AK, Padwa BL, Hwang NS, Lin RZ, Melero-Martin JM. A Biphasic Osteovascular Biomimetic Scaffold for Rapid and Self-Sustained Endochondral Ossification.AdvHealthcMater.2021 Jul;10(13):e2100070.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。