題圖|Unsplash

　　撰文 | 宋文法

　　結(jié)直腸癌（CRC），是全球第三大常見癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。盡管免疫療法在癌癥治療中取得了顯著進(jìn)展，但在CRC患者中的應(yīng)用有限，目前僅對(duì)錯(cuò)配修復(fù)缺陷或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的CRC患者有效，而這類患者僅占CRC病例的15%。

　　飲食習(xí)慣在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，飲食干預(yù)可以通過限制腫瘤營養(yǎng)、增強(qiáng)藥物療效和改善免疫微環(huán)境來輔助腫瘤治療。

　　2025年7月1日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在"Nature Communications"期刊上發(fā)表了一篇題為"Caffeine enhances antitumor T-cell activity by suppressing kynurenine pathway in colorectal cancer"的研究論文。

　　研究顯示，咖啡因可以通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的犬尿氨酸代謝途徑，來增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞活性，從而顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，為咖啡因作為飲食干預(yù)手段增強(qiáng)癌癥免疫治療效果提供了科學(xué)依據(jù)。

　　圖：論文截圖

　　在這項(xiàng)研究中，研究人員首先分析了UK Biobank數(shù)據(jù)中人類數(shù)據(jù)，分析了咖啡因與CRC患者預(yù)后和生存率關(guān)聯(lián)，接著在小鼠模型中分析了咖啡因?qū)Χ喾N結(jié)直腸癌模型生長和生存的影響。

　　對(duì)人類數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，高咖啡因攝入與CRC患者預(yù)后改善顯著相關(guān)。

　　在小鼠模型中，用0.1%咖啡因飲水處理，顯著減少了腺瘤數(shù)量和腫瘤重量，延長了生存時(shí)間，且無明顯毒副作用。

　　咖啡因處理抑制腫瘤生長（圖：論文截圖）

　　流式細(xì)胞術(shù)和免疫組化分析顯示，咖啡因處理顯著增加了CD8+ T細(xì)胞數(shù)量，降低了其耗竭標(biāo)志物的表達(dá)。

　　進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，咖啡因通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞中的COL12A1蛋白表達(dá)，減少免疫抑制代謝物犬尿氨酸（Kyn）的產(chǎn)生，從而緩解CD8+ T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)其殺傷活性，從而抑制腫瘤生長。

　　COL12A1蛋白在多種癌癥中高表達(dá)，與預(yù)后不良和免疫細(xì)胞浸潤減少相關(guān)，并且COL12A1作為咖啡因調(diào)控的關(guān)鍵基因，在咖啡因抗腫瘤效果中起關(guān)鍵作用，表明COL12A1可能作為預(yù)測(cè)免疫療法反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

　　從機(jī)制上講，COL12A1通過MAPK-IDO1軸調(diào)節(jié)犬尿氨酸的產(chǎn)生，特別是通過激活p-ERK1/2來影響IDO1的表達(dá)，進(jìn)而降低犬尿氨酸的產(chǎn)生，緩解CD8+ T細(xì)胞耗竭，抑制腫瘤生長。

　　咖啡因增強(qiáng)PD-1抗體免疫療法的效果（圖：論文截圖）

　　在多種結(jié)直腸癌小鼠模型中，咖啡因與PD-1抗體聯(lián)合使用可進(jìn)一步增強(qiáng)抗癌效果，顯著抑制了腫瘤生長，提高了生存率，并增強(qiáng)了CD8+ T細(xì)胞的殺傷活性和增殖能力。

　　研究人員表示，這項(xiàng)研究首次揭示了咖啡因通過代謝重編程增強(qiáng)抗腫瘤免疫的分子機(jī)制，為飲食干預(yù)與癌癥治療的結(jié)合開辟了新路徑。未來需進(jìn)一步優(yōu)化臨床劑量，并探索不同患者代謝差異對(duì)療效的影響。

　　研究指出，盡管這項(xiàng)研究表明咖啡因具有增強(qiáng)抗癌免疫的潛力，但目前尚不清楚人類的治療劑量，臨床研究表明，適量攝入咖啡因（每天200-400毫克）通常是安全的，并且可能對(duì)免疫功能產(chǎn)生有益作用。未來的研究需要進(jìn)一步探索咖啡因在人類CRC治療中的最佳劑量、安全性和療效。

　　綜上，這項(xiàng)研究揭示了咖啡因抑制結(jié)直腸癌進(jìn)展的分子機(jī)制，并表明咖啡因可以作為一種飲食干預(yù)手段，增強(qiáng)PD-1免疫療法的效果。此外，COL12A1可能作為預(yù)測(cè)免疫療法反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

　　參考文獻(xiàn)：

　　https://doi.org/10.1038/s41467-025-60958-0

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