雙載荷ADC通過在單一抗體上同時搭載兩種不同作用機制的有效載荷（或同種載荷的不同連接子形式），靈活調控總藥物抗體比（DAR），旨在提升藥物活性、產生協同效應、增強治療效果、拓展適應癥范圍并克服耐藥性挑戰。

圖1. 雙載荷ADC示意圖（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

目前已有兩款雙載荷ADC進入臨床用于癌癥治療，數十款候選藥物正處于臨床前開發階段。

該領域的活躍度從融資動態可見一斑：初創公司Callio Therapeutics今年成功完成1.87億美元融資，用于推進其雙載荷ADC管線。公司首席科學官Jerome Boyd-Kirkup表示：“這一領域正經歷快速演進。”

表1. 部分在研雙載荷ADC

來源：Nature Reviews Drug Discovery

化療組合先行

成都康弘藥業生物新藥研究院趙永浩博士指出，現有ADC的臨床數據揭示了其局限：雖能在部分癌種中顯著延長無進展生存期（PFS），但患者最終難免疾病進展。

癌細胞在細胞毒性藥物壓力下，極易通過激活替代信號通路或上調藥物外排泵等機制產生耐藥突變。聯合用藥是應對此挑戰的經典策略，而雙載荷ADC則提供了通過單一藥物實現協同治療的創新路徑。

雙載荷ADC優勢在于：腫瘤細胞需同時對兩種受抑制的通路產生逃逸突變，難度倍增，可能無法及時積累足夠的耐藥突變。

關鍵問題在于：如何選擇配對的載荷？

當前公開項目中，拓撲異構酶1（TOP1）抑制劑（如依沙替康及其衍生物德魯替康）因其高效破壞DNA復制的機制，成為基礎載荷的首選。

康弘藥業創新性地將依沙替康與靶向轉錄機制的雷公藤甲素（一種源自中藥雷公藤的RNA聚合酶II抑制劑）配對。兩者均具備納摩爾級強效活性至關重要，因為ADC的療效和耐受性往往受限于效力最弱的載荷。

考慮到TROP2靶向ADC（如戈沙妥珠單抗、德曲妥珠單抗）相比成熟的HER2靶向ADC存在更大的優化空間，康弘藥業設計了差異化結構：在抗體Fab臂連接4個依沙替康分子，Fc區平均連接3.5個雷公藤甲素分子（DAR=7.5）。

其關鍵在于差異化的連接子設計，實現載荷的時序控制釋放：依沙替康連接子更穩定，主要在抗體被腫瘤細胞內化后斷裂，實現精準殺傷（裂解后釋放的游離依沙替康也可產生旁觀者效應）；雷公藤甲素連接子則設計為在腫瘤微環境中、內化前即斷裂，快速清除周邊癌細胞，增強整體旁觀者效應。

臨床前研究顯示，候選藥物KH815在多種耐藥移植瘤模型中（包括對戈沙妥珠單抗或德曲妥珠單抗耐藥的模型）展現出顯著活性。目前，康弘藥業已啟動KH815的臨床試驗患者招募。

除康弘藥業外，信達生物的靶向CEACAM5雙載荷ADC（IBI3020）也已進入臨床階段，具體載荷組合尚未披露。

三載荷探索同步進行

雙載荷并非終點。

Araris公司正探索搭載雙載荷乃至三載荷的ADC。其靶向NaPi2b的雙載荷ADC結合了依沙替康及其衍生物兩種TOP1抑制劑，并通過差異化設計調控旁觀者效應：依沙替康發揮主要旁觀者作用，而其低滲透性衍生物則專注于增強靶細胞內的直接殺傷。

另一款靶向Nectin-4的三載荷ADC則同時整合了兩種TOP1抑制劑和微管蛋白抑制劑MMAE。這兩類載荷在靶向Nectin-4的應用中均經過充分驗證。MMAE誘導的免疫原性細胞死亡（ICD）特性，還為其與免疫檢查點抑制劑的聯用提供了潛在可能。值得注意的是，TOP1抑制劑聯合微管蛋白抑制劑（如MMAE）也是多家公司的重點研究方向。

連接子技術是此類復雜ADC成功的關鍵。Araris采用獨特的支鏈肽連接子技術，通過單一親水性連接子將所有載荷分子定點偶聯至抗體的特定谷氨酰胺位點。該設計既能維持ADC穩定性，又能有效屏蔽疏水性載荷，減少非靶組織攝取；其優化的裂解動力學避免了細胞內化后載荷的瞬時爆發釋放。2025年3月，大冢制藥子公司Taiho Pharmaceutical以4億美元收購了Araris，充分認可了其連接子平臺的價值。

拓展新型載荷組合

部分企業正突破傳統化療載荷的范疇，探索更具機制協同性的新型組合。其中，靶向DNA損傷修復（DDR）通路的藥物與TOP1抑制劑的聯用備受關注。

其科學依據在于：腫瘤細胞常通過上調DDR通路修復TOP1抑制劑造成的DNA損傷以獲得耐藥性；反之，抑制DDR則會使腫瘤細胞對TOP1抑制異常敏感。ATR作為DDR的關鍵調控因子，成為極具潛力的組合靶點，其抑制對腫瘤細胞具有選擇性毒性。

Callio Therapeutics的靶向HER2雙載荷ADC CLIO-8221（HMBD-802）正是此策略的代表，以4+4的DAR組合TOP1抑制劑與ATR抑制劑。非人靈長類動物高劑量實驗未顯示意外的協同毒性，公司計劃于2026年第一季度啟動首次人體試驗。該策略有望克服HER2低表達腫瘤對現有ADC反應不佳的難題。

CrossBridge Bio同樣聚焦TOP1和ATR的組合。其通過系統的游離藥物篩選矩陣鎖定協同效應最優的配伍。關鍵體內實驗數據顯示：其專有支鏈連接子技術的雙載荷ADC在對德曲妥珠單抗（基準ADC）和單載荷ADC（50%應答率）無效的耐藥模型中，實現了100%的應答且持續超過120天，展現出顯著優勢。

此外，Sutro也在探索TOP1抑制劑與DDR抑制劑的組合（具體靶點未公開），其AACR會議數據表明抑制PARP可增強TOP1抑制劑效果。

免疫刺激策略

免疫療法與ADC具有天然互補性：前者效應持久但對高腫瘤負荷效果有限；后者減瘤能力強但易耐藥。

雙載荷ADC提供了將細胞毒素與免疫刺激劑整合于單一分子的可能，旨在通過ADC減瘤為免疫激動劑激活免疫系統創造條件，實現協同增效。

盡管諾華、Tallac Therapeutics等公司在抗體-免疫刺激劑偶聯物（ISAC）領域已有探索，臨床突破尚待實現。免疫刺激性雙載荷ADC（iADC）是此概念的深化。Sutro與安斯泰來的合作項目包含兩款此類iADC，其中一款正在進行IND申報所需的臨床前毒理研究。

臨床數據揭曉在即

隨著首批雙載荷ADC進入臨床，人體數據即將揭曉。I期研究的首要關注點仍是安全性。不同載荷組合的毒性特征各異，例如康弘藥業KH815中的依沙替康和雷公藤甲素均存在血液學毒性（如中性粒細胞減少）風險，其疊加效應需密切監測。

此外，緩解率與持久性等療效指標同樣至關重要。需要注意的是，不同雙載荷ADC在靶點、載荷、適應癥乃至連接子設計上的巨大差異，使得單個項目的成敗難以直接推及整個領域。

連接子策略的多樣性尤為顯著：Callio與CrossBridge采用支鏈連接子；Sutro與康弘藥業為不同載荷設計獨立連接子；Araris則融合兩者之長。這些設計直接影響ADC的穩定性、裂解動力學、生產可行性和最終命運。首批臨床數據的解讀需要結合具體技術路線進行，其結果值得期待。

參考資料：

Asher Mullard. Dual-payload ADCs move into first oncology clinical trials. Nature Reviews Drug Discovery（2025）

https://www.nature.com/articles/d41573-025-00121-y

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