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DG04研究補齊關鍵拼圖，HER2陽性胃癌全線抗HER2治療藍圖即將揭幕

隨著胃癌抗人表皮生長因子受體2（HER2）治療的演變，從最初的HER2單克隆抗體發展到現今的抗體藥物偶聯物（ADC）和雙位點特異性抗體，臨床診斷和治療需求發生了顯著變化，為適應胃癌的精準治療需求，2025版《中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療指南》[1]對HER2狀態的分類進行了重新定義，將HER2表達分型從以往的“陽性/陰性”分類，細分為高表達（IHC 3+或2+且FISH+）、中表達（IHC 2+/FISH-）、低表達（IHC 1+）及不表達（IHC 0）四分類，這一結構性調整不僅提高了對HER2表達異質性的識別能力，也為臨床HER2靶向治療的精準分層提供了更為科學的依據。

在臨床研究領域，HER2陽性胃癌靶向治療也迎來重要突破。2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，全球首個在HER2陽性晚期胃癌二線治療取得成功的Ⅲ期臨床試驗DESTINY-Gastric（DG）04研究以大會LBA口頭報告（LBA4002）的形式公布了其主要研究終點總生存期（OS）的數據[2]，引發學界高度關注。該研究頭對頭比較了T-DXd與二線標準療法（雷莫西尤單抗聯合化療）在HER2陽性晚期胃癌的療效和安全性。研究結果顯示，相較于雷莫西尤單抗聯合化療，T-DXd在OS上實現了統計學顯著意義與臨床意義的雙重改善，為晚期HER2陽性胃癌的二線治療帶來了新的希望，也重塑了HER2陽性胃癌二線治療格局。

值此契機，醫學界腫瘤頻道特邀中國醫學科學院腫瘤醫院周愛萍教授，立足當前胃癌診療現狀，深入解讀此次HER2表達分型的臨床意義，系統剖析DG04研究的核心成果與臨床價值，助力臨床醫生更好地理解HER2精準分層的價值，把握前沿研究所帶來的診療新機遇，為進一步優化我國HER2陽性胃癌患者的治療路徑提供前瞻性思路與實踐參考。

HER2陽性胃癌二線抗HER2策略仍存空白，亟待突破

周愛萍教授表示，HER2是胃癌第一個有效治療靶點，大約10%-15%的胃癌患者會出現HER2過表達或基因擴增[3]。自2010年ToGA研究成功開啟胃癌精準靶向治療時代以來，近十年中HER2陽性胃癌領域研究進展緩慢，直到近年來免疫檢查點抑制劑和ADC的出現打破了治療瓶頸。2021年，KEYNOTE-811研究證實，對于PD-L1 CPS≥1分的HER2陽性晚期胃癌患者，在曲妥珠單抗聯合化療基礎上加用免疫治療可進一步改善生存，改寫了HER2陽性胃癌一線治療的格局。基于DG系列研究所驗證的優異療效與良好安全性，新一代ADC藥物T-DXd于2024年8月在國內獲批上市，為中國HER2陽性晚期胃癌患者帶來了強有力的后線治療新選擇，并且2025版《CSCO胃癌診療指南》也將T-DXd列為HER2高表達晚期胃癌患者三線及以上治療的I級推薦用藥，進一步鞏固了其在后線治療中的標準地位。

然而，針對曲妥珠單抗治療進展后二線抗HER2治療的多項探索接連受挫。國內仍以抗血管生成藥物聯合化療或單藥化療作為HER2陽性胃癌二線治療主要選擇。其中雷莫西尤單抗聯合紫杉醇方案依據全球RAINBOW研究及其中國橋接研究RAINBOW-Asia的結果，被2022年《CSCO胃癌診療指南》列為晚期轉移性胃癌二線治療的Ⅰ級推薦（ⅠA類證據）,該方案的中位OS僅為9.63個月，在亞洲人群中更低，為8.71個月[4,5]?？傮w而言，國內在HER2陽性晚期胃癌二線治療領域仍存在顯著的未滿足臨床需求，亟需更加有效的治療手段以改善患者的預后與生活質量。當前，針對該人群的研究正朝多個方向展開，尤其是新型抗HER2治療策略備受關注，也期望這一療法能在二線治療中取得積極成果，填補現有治療空白，進一步推動HER2陽性胃癌的精準治療進程。

里程碑式突破！T-DXd刷新生存新高度，HER2陽性胃癌二線治療邁向新紀元

T-DXd無疑是HER2陽性晚期胃癌治療領域的“破局者”，在后線治療中展現出確切療效的基礎上，逐步由后線向更前線推進。此前的Ⅱ期DG02單臂研究首次驗證了T-DXd在二線治療中的臨床獲益，其結果也進一步支持了首個Ⅲ期研究DG04的開展。

周愛萍教授表示，此次在ASCO年會上DG04研究結果的重磅發布具有里程碑意義，標志著HER2靶向治療在晚期胃癌中的研究進展邁入新的階段。研究結果顯示[2]，T-DXd組中位OS達到14.7個月，相較于二線標準療法雷莫西尤單抗聯合紫杉醇組（11.4個月），顯著延長了3.3個月，HR為0.70，p值為0.0044，意味著接受T-DXd治療的患者死亡風險降低了30%。值得關注的是，在長期生存獲益方面，T-DXd展現出持續治療優勢，兩組生存曲線在長期隨訪過程中表現出明顯的分離趨勢，2年OS率方面，T-DXd組達到29.0%，而雷莫西尤單抗聯合紫杉醇組僅為13.9%，實現了翻倍提升，充分顯示出T-DXd在延長生存期和提升長期獲益方面的潛力。同時，客觀緩解率（ORR）方面，T-DXd組為44.3%，顯著優于對照組的29.1%（p=0.0006），顯示出更強的抗腫瘤活性。

作為全球首個在HER2陽性晚期胃癌二線治療中獲得陽性結果的Ⅲ期臨床試驗，DG04研究打破了過去十余年的僵局，是HER2靶向治療策略在晚期胃癌中的又一重大事件。該研究不僅刷新了HER2陽性晚期胃癌二線治療的OS獲益新高度，更有望填補我國在該領域長期缺乏標準化抗HER2治療方案的現狀提供了新的解決路徑，推動臨床實踐格局的變革。未來，DG04研究成果或將促使相關指南的更新修訂，助力構建HER2陽性胃癌從一線至后線抗HER2治療的完整連續策略。

HER2表達分型走向精細化，助力胃癌精準治療再升級

在2025版《CSCO胃癌診療指南》中，HER2表達分型迎來重要更新：由原先的“陽性/陰性”二元分類，進一步細分為“高表達、中表達、低表達及不表達”的四分體系。這一更新不僅更貼近胃癌患者群體中HER2表達的生物學異質性，也反映出精準治療理念在臨床實踐中的不斷深化。

周愛萍教授表示，HER2表達狀態的重新分類，體現了近年來伴隨檢測技術進步和治療模式革新所帶來診療理念的轉變。目前臨床上對HER2表達的判斷仍主要依賴免疫組化（IHC）評分及熒光原位雜交（FISH）結果。在曲妥珠單抗治療時代，HER2陽性的定義以IHC 3+或IHC 2+/FISH+為標準，該人群被認為最可能從抗HER2治療中獲益。然而，隨著治療手段的不斷擴展，尤其是在新一代抗HER2藥物如抗體偶聯藥物（ADC）逐步應用于臨床后，基于二元分類的HER2分型已難以覆蓋所有潛在獲益人群，臨床實踐亟需建立更具區分度的分型體系。

多個臨床研究的結果提示，HER2中低表達人群的治療前景正日益受到關注。即便是過去定義為HER2陰性群體，如IHC 2+/FISH–或IHC 1+的患者，在接受新型ADC治療時也可觀察到一定程度的療效?；谶@些臨床證據，2025版《CSCO胃癌診療指南》將HER2狀態細化為四個等級：高表達（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）、中表達（IHC 2+/FISH–）、低表達（IHC 1+）以及不表達（IHC 0），以更貼近藥物反應性及臨床實踐需要。這種分型方式不僅更準確地反映患者HER2表達譜系，也有助于不同治療方案間的匹配與選擇。

HER2表達水平的差異，實際上還可能關聯腫瘤本身的生物學行為、免疫微環境特征乃至患者的疾病進展模式。因此，這一分型的臨床價值不僅限于“誰適合用藥”，更在于推動我們對HER2陽性胃癌這一疾病類型本質的深入理解。周愛萍教授進一步表示，不同抗HER2藥物在開發過程中所納入的目標人群不同，其適應證界定也隨之發生差異。因此，臨床醫生在藥物選擇時需結合HER2分型、分子分型及個體患者特征進行綜合判斷。新分類體系的建立，既能更科學地指導治療方案的制定，也為未來臨床試驗設計、藥物開發和指南更新提供了標準化的依據和方向。

總結

隨著抗HER2治療策略的不斷演進，胃癌精準治療迎來了重要轉折點。2025年版《CSCO胃癌診療指南》首次對HER2表達狀態進行四級細化分型，突破以往“陽性/陰性”的二元分類模式，更加科學地實現了患者分層。與此同時，DG04研究的突破性進展顯著提升了HER2陽性晚期胃癌患者在二線治療中的整體生存獲益，填補了長期以來國內在二線抗HER2治療領域的空白。這一系列變化標志著胃癌抗HER2治療正邁入“分型更精、分層更準、治療更有效”的新階段。

專家簡介

周愛萍教授

大內科副主任，博士生導師

國家癌癥中心&中國醫學科學院腫瘤醫院

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌專業委員會副主任委員
  

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌專業委員會常務委員
  

• 中國醫促會消化腫瘤多學科診療學分會主任委員
  

• 中國老年醫學學會腫瘤學分會副會長
  

• 中國老年學和老年醫學學會腫瘤分會副干事長
  

• 中國醫藥教育協會腹部腫瘤結直腸癌分會副主任委員
  

• 中國抗癌協會胃癌專業委員會委員
  

• 北京女醫師協會腫瘤專委會副主任委員
  

• 北京市婦女對外交流協會副理事長

參考文獻：

[1]中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療指南（2025年）.

[2]Shitara K, Gumus M, Pietrantonio F, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study.2025 ASCO.LBA4002.

[3]Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.

[4]Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1224-35.

[5]Xu RH, Zhang Y, Pan H, et al. Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW-Asia): a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Dec;6(12):1015-1024.

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