在大眾的認知里，肺癌往往與吸煙畫上等號。誠然，長期大量吸煙的人患肺癌的概率比不吸煙的人高出 10-20 倍！但令人困惑的是，身邊總有一些煙酒不沾、生活習慣堪稱 "模范" 的人，卻被肺癌纏身。統計顯示，10%至20%的肺癌患者從未有過吸煙經歷，更值得關注的是，從不吸煙的女性患肺癌的頻率相對更高，且發病年齡比吸煙者更早。這背后究竟隱藏著怎樣的秘密？

一直以來，環境風險因素如二手煙、氡、空氣污染和石棉暴露，或既往肺部疾病，被認為可能是從不吸煙者患肺癌的部分原因。然而，這些因素并不能完全解釋所有病例，導致這些癌癥的確切病因仍如迷霧般困擾著科學界。近期，一項發表于 medRxiv 的預印本研究（尚未經過同行評審），由美國國家癌癥研究所等機構的科學家們開展，通過大規模分析從不吸煙者肺癌的基因組景觀，試圖揭開這一謎團。

全球最大規模的從不吸煙者肺癌基因普查

這項名為 Sherlock-Lung 的研究，對來自全球 28 個地理區域的 871 例未接受過治療的從不吸煙者肺癌（LCINS）患者進行了全基因組測序，腫瘤和匹配的 germline 樣本的平均覆蓋度分別為 88x 和 35x。患者主要為女性（688 例，79.0%），覆蓋四大洲的 28 個地點，其中北美和歐洲患者（541 例，62.1%）大多與 1000 Genomes Project 的 EUR 超級樣本聚類，東亞患者（309 例，35.5%）則僅與 EAS 超級樣本聚類。

腫瘤類型以腺癌為主（737 例，84.6%），其次為類癌（61 例，7.0%），還包括 31 例鱗狀細胞癌、13 例腺鱗癌、5 例大細胞癌和 24 例組織學亞型不確定的腫瘤。研究同時收集了 458 例患者的二手煙暴露信息，其中 250 例有暴露史，208 例無暴露史，且所有患者均無職業性誘變劑暴露史。

從不吸煙的人群患肺癌的Sherlock肺部隊列總覽

突變景觀的地域與組織學差異

從不吸煙者肺癌的突變負荷呈現顯著異質性：單堿基替換（SBS）中位數為 5,068，小插入缺失（ID）為 279，結構變異（SV）為 105。研究通過從頭提取突變特征，鑒定出 11 個新的 SBS 特征，并分解為 18 個 COSMIC 數據庫中的已知特征，首次在 LCINS 中發現了 SBS40a、SBS12、SBS33、SBS39 等特征。

地域差異尤為顯著：北美和歐洲從不吸煙者的腺癌中，KRAS 突變頻率是東亞患者的 3.8 倍；而 EGFR 和 TP53 突變在東亞腺癌中更為常見（分別高 1.6 倍）。一種與馬兜鈴酸暴露相關的突變特征 SBS22a，幾乎僅在臺北患者中出現（36 例陽性病例中 32 例來自臺北），這是首次在肺癌中發現馬兜鈴酸相關突變的證據。

組織學類型也影響突變模式：類癌的突變負荷顯著低于腺癌（TMB 低 3.39 倍），且 SBS5 占比高達 55.7%（腺癌中僅 27.0%），同時富集與核苷酸切除修復相關的 SBS8 特征。鱗狀細胞癌則更多攜帶煙草相關的 SBS4 特征（13/31 例），TP53 突變率高達 58.1%。

環境因素的作用：空氣污染 vs 二手煙

盡管二手煙暴露與突變負荷輕微增加（8.3%）和端粒縮短（5.4%）相關，但未發現其與特定驅動基因突變或突變特征的關聯。模擬分析顯示，即使在二手煙暴露者中，SBS4 特征的貢獻也不足 5%，表明被動吸煙的致突變性較低。

相比之下，空氣污染的影響更為顯著：來自高 PM2.5 地區（>20μg/m3）的患者，TP53 突變率增加 1.6 倍，SBS4 特征增加 3.9 倍（q=3.1×10??），時鐘樣特征 SBS5 增加 76%（q=5.0×10??），且端粒更短。PM2.5 水平與 SBS4、SBS5 突變數量呈明確的劑量 - 反應關系，每增加 1μg/m3 的 PM2.5，SBS4 相關突變增加 12.0%，SBS5 相關突變增加 2.3%。

驅動基因突變與腫瘤演化

EGFR

TP53

KRAS

EGFR

TP53

TP53

KRAS

EGFR

研究意義與未來方向

這項研究首次全面描繪了從不吸煙者肺癌的基因組景觀，揭示了三大關鍵科學價值：

1.突變多樣：SBS40a 作為腺癌中最主要的單堿基替換特征（貢獻 28.2% 的突變），其起源未知但廣泛存在，提示可能存在尚未被認知的內源性誘變過程。臺北患者中 SBS22a 的特異性富集，暗示馬兜鈴酸暴露可能是東亞 LCINS 的獨特風險因素。

2.精準治療：不同地域和組織學類型的突變特征差異，為靶向治療提供了依據。例如，EGFR 突變與 SBS40a 的關聯，可能為相關靶向藥物的敏感性提供分子基礎。

3.環境防控：空氣污染與 SBS4、SBS5 的劑量 - 反應關系，支持將 PM2.5 控制作為肺癌預防的重要靶點。而二手煙的低致突變性提示，其致癌機制可能更多與非突變性途徑相關。

研究同時指出局限性：PM2.5 暴露評估基于地域平均水平，未考慮個體差異；二手煙暴露數據為自我報告，可能存在偏倚。未來需結合更精準的暴露評估和功能實驗，進一步解析 LCINS 的致病機制。

從不吸煙者肺癌并非"隨機事件"，而是遺傳背景、內源性突變過程與環境暴露共同作用的結果。這項研究如同一把鑰匙，為解開肺癌"隱藏副本"的謎題提供了關鍵線索，也為不吸煙人群的肺癌預防與精準治療開辟了新路徑。

參考資料：

[1]Díaz-Gay, M., Zhang, T., Hoang, P.H. et al.The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers. Nature (2025).doi：10.1038/s41586-025-09219-0

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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