在大眾的認(rèn)知里，肺癌往往與吸煙畫上等號(hào)。誠然，長期大量吸煙的人患肺癌的概率比不吸煙的人高出 10-20 倍！但令人困惑的是，身邊總有一些煙酒不沾、生活習(xí)慣堪稱 "模范" 的人，卻被肺癌纏身。統(tǒng)計(jì)顯示，10%至20%的肺癌患者從未有過吸煙經(jīng)歷，更值得關(guān)注的是，從不吸煙的女性患肺癌的頻率相對(duì)更高，且發(fā)病年齡比吸煙者更早。這背后究竟隱藏著怎樣的秘密？

一直以來，環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素如二手煙、氡、空氣污染和石棉暴露，或既往肺部疾病，被認(rèn)為可能是從不吸煙者患肺癌的部分原因。然而，這些因素并不能完全解釋所有病例，導(dǎo)致這些癌癥的確切病因仍如迷霧般困擾著科學(xué)界。近期，一項(xiàng)發(fā)表于 medRxiv 的預(yù)印本研究（尚未經(jīng)過同行評(píng)審），由美國國家癌癥研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們開展，通過大規(guī)模分析從不吸煙者肺癌的基因組景觀，試圖揭開這一謎團(tuán)。

全球最大規(guī)模的從不吸煙者肺癌基因普查

這項(xiàng)名為 Sherlock-Lung 的研究，對(duì)來自全球 28 個(gè)地理區(qū)域的 871 例未接受過治療的從不吸煙者肺癌（LCINS）患者進(jìn)行了全基因組測序，腫瘤和匹配的 germline 樣本的平均覆蓋度分別為 88x 和 35x。患者主要為女性（688 例，79.0%），覆蓋四大洲的 28 個(gè)地點(diǎn)，其中北美和歐洲患者（541 例，62.1%）大多與 1000 Genomes Project 的 EUR 超級(jí)樣本聚類，東亞患者（309 例，35.5%）則僅與 EAS 超級(jí)樣本聚類。

腫瘤類型以腺癌為主（737 例，84.6%），其次為類癌（61 例，7.0%），還包括 31 例鱗狀細(xì)胞癌、13 例腺鱗癌、5 例大細(xì)胞癌和 24 例組織學(xué)亞型不確定的腫瘤。研究同時(shí)收集了 458 例患者的二手煙暴露信息，其中 250 例有暴露史，208 例無暴露史，且所有患者均無職業(yè)性誘變劑暴露史。

從不吸煙的人群患肺癌的Sherlock肺部隊(duì)列總覽

突變景觀的地域與組織學(xué)差異

從不吸煙者肺癌的突變負(fù)荷呈現(xiàn)顯著異質(zhì)性：單堿基替換（SBS）中位數(shù)為 5,068，小插入缺失（ID）為 279，結(jié)構(gòu)變異（SV）為 105。研究通過從頭提取突變特征，鑒定出 11 個(gè)新的 SBS 特征，并分解為 18 個(gè) COSMIC 數(shù)據(jù)庫中的已知特征，首次在 LCINS 中發(fā)現(xiàn)了 SBS40a、SBS12、SBS33、SBS39 等特征。

地域差異尤為顯著：北美和歐洲從不吸煙者的腺癌中，KRAS 突變頻率是東亞患者的 3.8 倍；而 EGFR 和 TP53 突變?cè)跂|亞腺癌中更為常見（分別高 1.6 倍）。一種與馬兜鈴酸暴露相關(guān)的突變特征 SBS22a，幾乎僅在臺(tái)北患者中出現(xiàn)（36 例陽性病例中 32 例來自臺(tái)北），這是首次在肺癌中發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸相關(guān)突變的證據(jù)。

組織學(xué)類型也影響突變模式：類癌的突變負(fù)荷顯著低于腺癌（TMB 低 3.39 倍），且 SBS5 占比高達(dá) 55.7%（腺癌中僅 27.0%），同時(shí)富集與核苷酸切除修復(fù)相關(guān)的 SBS8 特征。鱗狀細(xì)胞癌則更多攜帶煙草相關(guān)的 SBS4 特征（13/31 例），TP53 突變率高達(dá) 58.1%。

環(huán)境因素的作用：空氣污染 vs 二手煙

盡管二手煙暴露與突變負(fù)荷輕微增加（8.3%）和端粒縮短（5.4%）相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)其與特定驅(qū)動(dòng)基因突變或突變特征的關(guān)聯(lián)。模擬分析顯示，即使在二手煙暴露者中，SBS4 特征的貢獻(xiàn)也不足 5%，表明被動(dòng)吸煙的致突變性較低。

相比之下，空氣污染的影響更為顯著：來自高 PM2.5 地區(qū)（>20μg/m3）的患者，TP53 突變率增加 1.6 倍，SBS4 特征增加 3.9 倍（q=3.1×10??），時(shí)鐘樣特征 SBS5 增加 76%（q=5.0×10??），且端粒更短。PM2.5 水平與 SBS4、SBS5 突變數(shù)量呈明確的劑量 - 反應(yīng)關(guān)系，每增加 1μg/m3 的 PM2.5，SBS4 相關(guān)突變?cè)黾?12.0%，SBS5 相關(guān)突變?cè)黾?2.3%。

驅(qū)動(dòng)基因突變與腫瘤演化

EGFR

TP53

KRAS

EGFR

TP53

TP53

KRAS

EGFR

研究意義與未來方向

這項(xiàng)研究首次全面描繪了從不吸煙者肺癌的基因組景觀，揭示了三大關(guān)鍵科學(xué)價(jià)值：

1.突變多樣：SBS40a 作為腺癌中最主要的單堿基替換特征（貢獻(xiàn) 28.2% 的突變），其起源未知但廣泛存在，提示可能存在尚未被認(rèn)知的內(nèi)源性誘變過程。臺(tái)北患者中 SBS22a 的特異性富集，暗示馬兜鈴酸暴露可能是東亞 LCINS 的獨(dú)特風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.精準(zhǔn)治療：不同地域和組織學(xué)類型的突變特征差異，為靶向治療提供了依據(jù)。例如，EGFR 突變與 SBS40a 的關(guān)聯(lián)，可能為相關(guān)靶向藥物的敏感性提供分子基礎(chǔ)。

3.環(huán)境防控：空氣污染與 SBS4、SBS5 的劑量 - 反應(yīng)關(guān)系，支持將 PM2.5 控制作為肺癌預(yù)防的重要靶點(diǎn)。而二手煙的低致突變性提示，其致癌機(jī)制可能更多與非突變性途徑相關(guān)。

研究同時(shí)指出局限性：PM2.5 暴露評(píng)估基于地域平均水平，未考慮個(gè)體差異；二手煙暴露數(shù)據(jù)為自我報(bào)告，可能存在偏倚。未來需結(jié)合更精準(zhǔn)的暴露評(píng)估和功能實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步解析 LCINS 的致病機(jī)制。

從不吸煙者肺癌并非"隨機(jī)事件"，而是遺傳背景、內(nèi)源性突變過程與環(huán)境暴露共同作用的結(jié)果。這項(xiàng)研究如同一把鑰匙，為解開肺癌"隱藏副本"的謎題提供了關(guān)鍵線索，也為不吸煙人群的肺癌預(yù)防與精準(zhǔn)治療開辟了新路徑。

參考資料：

[1]Díaz-Gay, M., Zhang, T., Hoang, P.H. et al.The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers. Nature (2025).doi：10.1038/s41586-025-09219-0

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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