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Nature?|?無(wú)煙之肺:探尋不吸煙肺癌的基因奧秘

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撰文 |咸姐

肺癌作為全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率極高的惡性腫瘤之一,長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為與吸煙行為密切相關(guān)。然而,越來(lái)越多的研究顯示,在全球范圍內(nèi)約250萬(wàn)肺癌患者中,有10%至25%的患者從未吸煙。這些不吸煙肺癌患者( lung cancer in never smoker,LCINS)的發(fā)病機(jī)制與吸煙肺癌患者存在顯著差異,其發(fā)病原因可能涉及遺傳易感性 、環(huán)境污染、職業(yè)暴露等多種因素。值得注意的是,不吸煙肺癌的流行病學(xué)特征呈現(xiàn)出一定的地域和人群差異,例如在亞洲人群、女性以及有肺癌家族史的人群中更為常見(jiàn)。此外,不同地區(qū)的不吸煙肺癌發(fā)病率也存在顯著差異,東亞和東歐地區(qū)的發(fā)病率明顯高于北美和西歐地區(qū)1-3盡管已有研究對(duì)吸煙肺癌的基因組特征進(jìn)行了深入探討,但對(duì)不吸煙肺癌的基因組特征及其背后的突變機(jī)制了解甚少。因此,開展針對(duì)不吸煙肺癌的大規(guī)模基因組研究,對(duì)于揭示其發(fā)病機(jī)制、尋找潛在的預(yù)防和治療靶點(diǎn)具有重要意義。

為解析不吸煙人群肺癌基因組的突變特征,近日,來(lái)自美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的Maria Teresa Landi團(tuán)隊(duì)和加州大學(xué)圣地亞哥分校的Ludmil B. Alexandrov團(tuán)隊(duì)在Nature上在線發(fā)表 了文章The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers對(duì)871例未經(jīng)治療的不吸煙肺癌患者進(jìn)行了深度全基因組測(cè)序(WGS)分析,涵蓋了該人群中常見(jiàn)及罕見(jiàn)的肺癌組織學(xué)類型。通過(guò)構(gòu)建大規(guī)模國(guó)際LCINS隊(duì)列,研究系統(tǒng)評(píng)估了二手煙和空氣污染的致突變作用,并首次實(shí)現(xiàn)了不同性別、種族以及28個(gè)空氣污染水平各異的地理區(qū)域間突變特征的比對(duì)分析,揭示了不吸煙肺癌的基因組特征及其背后的突變機(jī)制。


本研究納入了 “Sherlock-Lung”研究項(xiàng)目中的871名未經(jīng)治療的不吸煙肺癌,這些患者來(lái)自全球4大洲的28個(gè)不同地區(qū),涵蓋了多種肺癌組織學(xué)類型,包括腺癌、類癌、鱗狀細(xì)胞癌等(圖1)。研究人員對(duì)這些患者的腫瘤組織和匹配的正常組織進(jìn)行了WGS(平均腫瘤覆蓋度88×,匹配正常樣本35×),并對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了全面的分析。

研究人員首先 對(duì)樣本中的單堿基替換(SBS)、小片段插入和缺失(indel, ID)、雙堿基替換(DBS)、拷貝數(shù)變異(CN)和結(jié)構(gòu)變異(SV)進(jìn)行了全面分析,并采用de novo提取和COSMIC數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)的方法,識(shí)別了18種已知的突變特征,同時(shí)首次在不吸煙肺癌中發(fā)現(xiàn)了SBS40a (病因未知) 、SBS22a (馬兜鈴酸相關(guān)) 等新的突變特征, 同時(shí)發(fā)現(xiàn)一種新型indel特征ID24(短微同源缺失)。分析 還 檢測(cè)到與同源重組缺陷(HRD)相關(guān)的SBS3和ID6特征,并在1例具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的高突變樣本中檢測(cè)到了錯(cuò)配修復(fù)缺陷相關(guān)的特征SBS21和SBS44。此外,RTK-RAS通路基因融合(發(fā)生率<6%)和12%病例攜帶的DNA修復(fù)相關(guān)種系變異進(jìn)一步豐富了LCINS的分子圖譜。


圖1 a)871例患者分布在4大洲28個(gè)地理位置;b) 基于組織學(xué)、遺傳血統(tǒng)、地理區(qū)域、生物性別和被動(dòng)吸煙狀況的臨床特征

隨后,研究人員對(duì)其中737例肺腺癌樣本的WGS數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入分析,識(shí)別了多種突變特征,包括SBS40a、SBS4、SBS2、SBS13等,并分析了這些特征在不同患者群體中的分布情況。分析結(jié)果顯示,肺腺癌的基因組特征存在顯著異質(zhì)性,其中SBS40a是最常見(jiàn)的突變特征,貢獻(xiàn)了最大比例的單堿基替換。研究還發(fā)現(xiàn)SBS22a在東亞患者中顯著富集,尤其是在中國(guó)臺(tái)灣患者中,提示馬兜鈴酸暴露可能是不吸煙肺癌的一個(gè)重要環(huán)境危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的突變情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),EGFR和TP53是不吸煙肺癌中最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因突變,分別占52.2%和30.5%,而KRAS突變?cè)诓晃鼰煼伟┲械谋壤^低,僅為6.5%。不同地區(qū)患者驅(qū)動(dòng)基因突變頻率存在顯著差異,EGFR和TP53突變?cè)跂|亞患者中更為常見(jiàn),而KRAS突變?cè)诒泵篮蜌W洲患者中更為常見(jiàn)。 值得注意的是, EGFR突變與SBS40a突變特征顯著相關(guān),提示該突變特征可能在EGFR突變的發(fā)生中起到重要作用,而且EGFR突變與TP53野生型病例的腫瘤突變負(fù)荷增加有關(guān)。此外, 86.7%的EGFR外顯子19缺失被歸因于與輻射暴露相關(guān)的ID8特征,而APOBEC相關(guān)特征在驅(qū)動(dòng)突變生成中的作用相對(duì)有限。這些結(jié)果 揭示了驅(qū)動(dòng)基因突變與腫瘤基因組特征之間的復(fù)雜關(guān)系,而類癌腫瘤和鱗狀細(xì)胞癌分別占總體隊(duì)列的7.0%和3.6%,在突變負(fù)荷、突變特征和驅(qū)動(dòng)突變方面與腺癌存在顯著差異。

與此同時(shí),研究人員 比較了不吸煙肺癌患者與吸煙肺癌患者的基因組特征,發(fā)現(xiàn)吸煙肺癌患者中顯著富集了與吸煙相關(guān)的突變特征SBS4和SBS100,而不吸煙肺癌患者中SBS40a突變特征更為常見(jiàn),其突變負(fù)荷顯著高于吸煙患者。此外,在不吸煙肺癌患者中,SBS4突變特征雖然存在,但其突變負(fù)荷遠(yuǎn)低于吸煙患者,且與EGFR熱點(diǎn)突變(如p.L858R)顯著相關(guān),提示在不吸煙患者中可能存在其他環(huán)境因素(如空氣污染或職業(yè)暴露)導(dǎo)致SBS4突變特征的出現(xiàn)。為此,研究人員進(jìn)一步 評(píng)估了該隊(duì)列中的SBS4特征及其他樣本突變是否源于二手煙暴露或高濃度空氣污染。研究結(jié)果顯示,盡管暴露于二手煙的患者SBS突變負(fù)擔(dān)略有增加,端粒長(zhǎng)度比有所下降,但這些變化并未與特定的突變特征或驅(qū)動(dòng)基因突變顯著相關(guān)。此外,SBS4突變特征在暴露于二手煙的患者中并未顯著富集,表明二手煙對(duì)不吸煙肺癌的突變影響較小,其致癌性可能不如主動(dòng)吸煙顯著。相反,分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),生活在高PM2.5地區(qū)的患者,其SBS、DBS和indel的突變負(fù)荷顯著增加,端粒長(zhǎng)度也顯著縮短。高PM2.5暴露與特定突變特征(如SBS4、SBS5和ID3)的增加顯著相關(guān),這些特征與煙草吸煙相關(guān)的突變特征相似。這些結(jié)果表明,生活在空氣污染嚴(yán)重的國(guó)家會(huì)使人體產(chǎn)生更多的體細(xì)胞突變,這些突變會(huì)形成特定的突變特征,并且還會(huì)增加 TP53 突變的發(fā)生率,提示空氣污染可能是不吸煙肺癌的一個(gè)重要環(huán)境危險(xiǎn)因素。

綜上所述,本研究對(duì)WGS的LCINS進(jìn)行了全面突變特征分析,憑借迄今為止全球范圍內(nèi)的最大規(guī)模隊(duì)列,精確量化了LCINS中各類突變特征的流行程度與強(qiáng)度,并系統(tǒng)評(píng)估了這些特征在不同組織學(xué)類型、遺傳背景和地理區(qū)域間的變異模式。盡管LCINS的突變特征主要源于內(nèi)源性過(guò)程,但本研究重點(diǎn)發(fā)現(xiàn):(1)馬兜鈴酸暴露與中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)LCINS發(fā)病相關(guān);(2)二手煙致突變效應(yīng)較弱;(3)空氣污染既可作為誘變起始因子,又可能促進(jìn)腫瘤克隆擴(kuò)增。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了環(huán)境誘變因素在塑造不吸煙人群肺癌基因組中的重要作用。研究結(jié)果不僅豐富了我們對(duì)不吸煙肺癌發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí),還為未來(lái)的精準(zhǔn)醫(yī)療和預(yù)防策略提供了重要的科學(xué)依據(jù),研究發(fā)現(xiàn)的一些新的突變特征和驅(qū)動(dòng)基因也為開發(fā)新的治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物提供了潛在的方向。

原文鏈接:https://doi.org/10.1038/s41586-025-09219-0

制版人: 十一

參考文獻(xiàn)

1. Sun, S., Schiller, J. H. & Gazdar, A. F. Lung cancer in never smokers—a different disease.Nat. Rev. Cancer7, 778–790 (2007).

2. World Health Organization & International Agency for Research on Cancer. Tobacco Smoke and Involuntary Smoking: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans Vol. 83 (WHO & IARC, 2004).

3. Toh, C. K. et al. Never-smokers with lung cancer: epidemiologic evidence of a distinct disease entity.J. Clin. Oncol.24, 2245–2251 (2006).

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