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從發熱機理看布洛芬混懸液在小兒發熱中的應用。

發熱在兒科臨床較為常見。小兒發熱在多數情況下是機體抵抗感染性因素而出現的一種保護性防御反應。但由于小兒身體機能尚未發育完全，極易因高熱出現驚厥、神經系統損傷等。為保證患兒的健康與生命安全，需要在明確發病原因后采取合理的治療。

小兒發熱機理及臨床治療手段

發熱是指機體在致熱源的作用下，體溫調節中樞調定點上移而引起調節性體溫升高的過程[1,2]。臨床上，通常將肛溫≥38℃或腋溫≥37.5℃定義為發熱[3]。發熱作為機體對感染或炎癥的一種常見反應，其過程可分為三個階段：體溫上升期、高熱持續期和體溫下降期。發熱的核心機理包括：（1）發熱激活物（如病原體、毒素等）刺激機體，產內生性致熱原細胞（中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞等），合成并釋放內生性致熱原（EP）；（2）EP經過血液循環到達下丘腦體溫調節中樞并發揮作用，進而導致中樞發熱介質的釋放，使機體的體溫調定點（SP）上移；（3）當SP上移后，效應器發揮作用，促使機體產熱增加、散熱減少，引發調節性體溫升高[4-6]。

發熱是兒科患者最常見的癥狀之一[7]，幼兒急診患者中大約有10.5%~25%的患者是由于體溫升高而就診[8,9]。發熱不是一種疾病，而是機體的自我保護機制之一[10]。發熱可延緩細菌和病毒的生長與繁殖，激活中性粒細胞和巨噬細胞的吞噬能力，并促進淋巴細胞增殖，助力于機體的急性期反應[11]。然而，由于兒童的神經系統發育不完善，高熱時大腦神經元興奮性增高，易發生異常放電，引發驚厥，增加腦損傷風險，同時，發熱還會對呼吸、循環、免疫系統等造成傷害，導致機體代謝功能紊亂[12, 13]。

目前，臨床上常用的解熱藥物主要為非甾體抗炎藥（NSAIDs）。該類藥物的作用機理主要是通過抑制環氧化酶（COX）的活性，降低中樞前列腺素的合成及釋放，使體溫調節中樞的體溫調定點下調，增加機體的散熱，使體溫恢復正常[14, 15]。

布洛芬（Ibuprofen）是臨床常用的NSAIDs，1969年作為處方藥在英國上市，用于鎮靜、退熱[16]。1989年美國食品與藥品監督管理局（FDA）批準布洛芬作為處方藥應用于兒童。1995年布洛芬混懸液被FDA批準作為解熱鎮痛的OTC藥品用于2~11歲兒童，1999年布洛芬混懸滴劑被FDA批準為OTC藥品用于6個月以上兒童的解熱治療，推薦劑量均為每6~8小時1次，每次5~10mg/kg[16]。

布洛芬的藥效學和藥代動力學

布洛芬化學名稱為（±）-2-（對異丁基苯基）丙酸，分子量為206.28，分子式為C13H18O2。它是一種白色至類白色結晶粉末，熔點為74°C至77°C。布洛芬幾乎不溶于水（<0.1 mg/mL），但易溶于有機溶劑，如乙醇和丙酮。布洛芬的結構式如圖1所示。

圖1.布洛芬的結構式

布洛芬是具有兩種對映異構體——[-]R-和[+]S-異構體的外消旋混合物。體內外研究證實，[+]S-異構體具有臨床活性，[-]R-異構體雖然在藥理學上被認為無活性，但在成人體內會緩慢且不完全（~60%）地轉化為活性[+]S-異構體[17]。

布洛芬混懸液的口服吸收良好。布洛芬進入血液循環后，血漿蛋白結合率高達99%，通常血藥濃度可在1~2小時內達到峰值，發揮最大退熱效果[18]。抗酸藥物和H2拮抗劑對布洛芬的吸收均無影響。口服給藥后，布洛芬主要通過肝臟代謝，24小時內90%以上的布洛芬通過腎臟排泄，代謝物主要為羥基化（25%）和羧基化（37%）化合物[19]。

有研究表明[20]，布洛芬混懸液在人體內的作用時間一般可滿足癥狀緩解的需求，使得患者機體內血藥濃度較長時間處于較高水平，進而臨床給藥一般控制在每天3次即可達到預期效果，不需要頻繁增加藥物的服用次數，患者易于接受，用藥依從性較高。

布洛芬在兒童中的藥代動力學與成人相似。3~10歲兒童布洛芬的最大血清濃度范圍在17~34mg/L，最大血清濃度出現的平均時間為服藥后54分鐘。藥代動力學與兒童年齡沒有明顯關系，在5~10mg/kg劑量范圍內對布洛芬的藥代動力學影響不大[21]。

布洛芬在發熱患兒中應用的療效與安全性

有研究顯示[21]，對于3個月至12歲、腋溫≥37.5℃的兒童，每天20mg/kg布洛芬4小時后可降溫1.8℃。相同劑量時（每次10mg/kg），布洛芬解熱的作用時間較對照組更長。此外，服用布洛芬后最大降溫出現時間為183分鐘，較對照組更長，且布洛芬藥效曲線達到頂峰后趨于平坦，藥效維持時間較對照組更長。

布洛芬的解熱效果與劑量具有相關性。即使小劑量布洛芬在兒童中的應用也取得了滿意的療效，研究中，每次5mg/kg劑量組的64例患兒在服藥后3小時，平均降溫幅度可達2℃[22]。

兒童對布洛芬的耐受性良好，不良反應輕微。盡管目前已有很多關于成人應用NSAIDs出現胃腸道不良反應的報道，但有關兒童不良反應方面的報道卻很少，這提示NSAIDs對兒童胃腸道的作用較成人小。兒童與成人用藥不良反應不同的可能原因是：大多數兒童僅短期服用布洛芬治療發熱等急癥，并且兒童未合并其他慢性疾病，與對胃腸道有害的活動如吸煙和飲酒等不相關，其胃粘膜防御功能較成人好。

有研究報道了兒童過量服用布洛芬混懸液藥（即服用了成人布洛芬劑量）的臨床結局。在322例12歲以下過量服用藥物的兒童中，有16例顯示其癥狀與過量服藥有關，癥狀包括中樞神經系統抑制、呼吸暫停、驚厥、代謝性酸中毒、腎功能減退等[23]，大部分患兒只有輕度胃腸道癥狀，經治療后全部恢復。

結語

小兒發熱是臨床兒科常見病。小兒機體發育尚不成熟，高熱可引起各器官系統功能障礙如高熱驚厥等。因此，對發熱患兒進行病因治療的同時，退熱治療尤為重要。布洛芬混懸液是兒童常用退熱藥物，有鎮痛解熱和抗炎作用，可直接作用于炎癥組織局部發揮鎮痛消炎作用，也可對前列腺素等遞質合成進行抑制，減輕組織局部疼痛[24,25]，具有全身毒性低、安全性高、臨床效果好的特點。布洛芬混懸劑憑借易于吞咽的優勢大大提高了患兒的用藥依從性，被廣泛應用于兒童發熱治療。

參考文獻：

[1] Mackowiak P A. Arch Intern Med,1998,158(17): 1870-1881.

[2] 廖仕元. 醫師進修雜志, 1983,(10): 18-19.

[3] Dayal R, Agarwal D. Indian J Pediatr, 2016, 83(1):38-43.

[4] Bartfai T, Conti B. Fever [J]. Sci World J, 2010, 10: 490-503.

[5] Moltz H. Neurosci Biobehav Rev, 1993, 17(3): 237-269.

[6] Atkins E. Physiol Rev, 1960, 40: 580-646.

[7] Walsh A M, Edwards H E, Courtney M D, et al. J Adv Nurs, 2005, 49(5): 453-464.

[8] Simon A E, Lukacs S L, Mendola P. Pediatrics, 2011, 128(6): e1368-1375.

[9] Gelernter R, Ophir N, Goldman M, et al. Am J Emerg Med, 2020.

[10] Styrt B, Sugarman B. Arch Intern Med, 1990, 150: 1589-1597.

[11] Sullivan J E, Farrar H C. Pediatrics, 2011, 127(3): 580-587.

[12] 魏林林, 許昂, 蘭麗, 等. 藥學與臨床研究, 2015, 23(03): 283-286.

[13] EL-RRADHI A S. Med J Islamic World Acad Sci, 2011,19(1): 9-14.

[14] Carter J S. Expert Opin Ther Pat, 2005,10(7): 1011-1020.

[15] Grosch S, Niederberger E, Geisslinger G. Expert Opin Investig Drugs, 2017, 26(1): 51-61.

[16] 施文.中國實用兒科雜志,2000,15(12):763-765.

[17] Rainsford K D. Inflammopharmacology, 2009, 17(6):275-342.

[18] Davies N M. Clin Pharmacokinet, 1998, 34(2): 101-154.

[19] Bushra R, Aslam N. Oman Med J, 2010, 25(3):155-161.

[20] 許哲洪, 楊宇, 曹敏.中醫臨床研究,2015,7(18):122-123.

[21] Nahata MC, Durrell DE, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40(4):427-8.

[22] Marriott SC, Stephenson TJ, Hull D, et al. Arch Dis Child. 1991 Sep;66(9):1037-41; discussion 1041-2.

[23] McElwee NE, Veltri JC, Bradford DC, et al. Ann Emerg Med. 1990 Jun;19(6):657-62.

[24] 藍海欣. 當代醫學,2015,21(23):127-128.

[25] 周進科,朱發緒,盧學軍,等. 臨床合理用藥雜志,2014,7(10):93-94.

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