近日，上市透明質酸龍頭華熙生物旗下公司華熙唐安宣布，正式與深圳光明的國家生物制造產業創新中心簽約合作，建立了全球首個非動物源肝素全產業鏈平臺。

據悉，該公司通過全酶法體外合成肝素，其抗凝血活性較動物源肝素提升10倍，同步構建固定化酶法連續自動化生產體系，時空轉化率較游離酶體系提升百倍以上，有望打破動物資源依賴與安全隱患。

我們熟悉的胰島素、青蒿素最早都是從相關的動物或植物中提取，傳統化學方法難以實現高效、經濟的生產，而通過生物制造實現了精準合成，進而商業化的單品。

所以下一個合成生物醫藥百億級大單品，會是肝素嗎？

百億大市場 抗凝血之王

肝素（Heparin，HP）隸屬于糖胺聚糖家族，是世界上使用最廣泛的血液抗凝劑，用于從腎臟透析到心臟手術的各種手術。

據 Market Monitor 數據，2024年全球肝素市場規模達 100 億美元。傳統方法中肝素是從牛肺或豬小腸黏膜中提取的，而我國是全球最大的生豬養殖和屠宰國，占全球總量50%以上。

然而現有動物源存在原料來源受限、易污染等固有缺陷，且產物分子結構不均一、質量控制難度大等制備痛點，這也讓合成非動物源的肝素成為了一個備受關注的領域。

當前制備非動物源性肝素有兩種方法，一種是從大腸桿菌發酵制備的肝素開始，通過化學酶促修飾將其轉化為抗凝肝素；另一種是從二糖開始，經過多次延長為七糖，最終轉化為抗凝超低分子量肝素。

然而從公開信息看，傳統提取法肝素粗品得率約2.25%，而通過生物發酵法全合成的肝素前體產量仍在突破5-10g/L大關，距離產業化仍有一定距離。

還有哪些企業在此布局？

海普瑞：作為肝素上市龍頭，在2024年報中提到“肝素前體可控微生物發酵技術研發項目”。

關鍵核心技術突破已達國內外先進水平，在益生菌型大腸桿菌中實現肝素前體合成，產量達到目前除大腸桿菌K5菌株（致病性菌株）以外最高水平。

Ginkgo：合成生物先驅企業Ginkgo Bioworks則與Optimvia合作，以提高生物合成肝素的生產效率。

已搭建成 ADEPT平臺，可以使用氨基酸序列構建新蛋白質，制造具有定制功能的分子，目前已通過該平臺完成了肝素的生物合成。

糖智藥業：正在持續攻關人造肝素量產技術的原料開發及工藝合成。

在學術方面，美國倫斯勒理工學院團隊在 2024年發布了論文，發明了一種穩健且可擴展的合成無動物生物工程肝素的方法。

該方法具有類似于USP 肝素的結構和功能特性，包括能夠轉化為類似于依諾肝素的低分子量肝素。

江南大學的糖化學與生物技術教育部重點實驗室，則以畢赤酵母為平臺菌株，實現了從C1化合物到肝素的微生物從頭合成，產量達到2.08 g/L。

而山東大學團隊也在nature子刊上刊發了相關研究新進展，將非天然單糖高效引入工程大腸桿菌莢膜多糖，發酵制備肝素多糖衍生物，突破了糖鏈N位點硫酸化這一關鍵瓶頸問題。