近年來，代謝相關(guān)脂肪性肝病 （ MASLD ，原稱非酒精性脂肪性肝病 NAFLD ）發(fā)病率持續(xù)上升，已成為全球最常見的慢性肝病之一。盡管脂肪肝的形成與飲食結(jié)構(gòu)、肥胖和胰島素抵抗密切相關(guān)，但其在個(gè)體間表現(xiàn)出顯著異質(zhì)性，提示基因因素在發(fā)病過程中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用 。

2022 年發(fā)表在The New England Journal of Medicine的一項(xiàng)研究中，研究人員通過對(duì)人類肝組織進(jìn)行大規(guī)模外顯子組測(cè)序，發(fā)現(xiàn) CIDEB 基因的體細(xì)胞突變?cè)谥靖位颊咧懈叨雀患⒃诟谓M織中表現(xiàn)出明顯的克隆擴(kuò)張優(yōu)勢(shì)。此外，部分 CIDEB 的生殖系變異也與脂肪肝風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，提示該基因可能具有天然的保護(hù)作用。這一研究將 CIDEB 與脂肪肝的發(fā)病機(jī)制直接關(guān)聯(lián)，為深入探索其功能與潛在治療價(jià)值提供了重要線索 。

近日，美國西南醫(yī)學(xué)中心Hao Zhu實(shí)驗(yàn)室與英國劍橋大學(xué)David Savage實(shí)驗(yàn)室合作在Journal of Hepatology上發(fā)表研究論文Somatic loss-of-function mutations in CIDEB reduce hepatic steatosis by increasing lipolysis and fatty acid oxidation，系統(tǒng)解析了CIDEB突變?cè)谥靖沃械墓δ芗捌浞肿訖C(jī)制。

研究首先在人類 CIDEB 突變數(shù)據(jù)庫中構(gòu)建并篩選了 21 種突變體，發(fā)現(xiàn)其中絕大多數(shù)為功能缺失型（ loss-of-function ），顯著削弱了 CIDEB 促進(jìn)脂滴生成的能力。進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)利用體內(nèi) CRISPR-MOSAICS 基因篩選系統(tǒng)，并結(jié)合克隆追蹤（ lineage tracing ）技術(shù)，發(fā)現(xiàn) CIDEB 突變肝細(xì)胞在 CDA-HFD 飲食模型下具有明顯的克隆擴(kuò)張優(yōu)勢(shì)，而在普通飼料（ Chow ）和高脂飲食（ Western Diet ）條件下則不具備該特性，提示 CIDEB 的功能具有飲食依賴性特征 。

在小鼠模型中，無論是全身敲除還是肝細(xì)胞特異性敲除 CIDEB ，均能顯著緩解脂肪肝表現(xiàn)，包括肝臟脂滴減少、血清轉(zhuǎn)氨酶下降及血脂改善等。值得一提的是，即便在脂肪肝病變已形成后再敲除 CIDEB ，仍可逆轉(zhuǎn)部分肝臟脂質(zhì)累積，顯示其作為治療靶點(diǎn)的巨大潛力 。

機(jī)制方面，研究發(fā)現(xiàn) CIDEB 缺失引起的脂滴減少并非源于脂肪合成（ DNL ）或 VLDL 分泌，而是由于脂滴降解與脂肪酸氧化能力的增強(qiáng)。 CIDEB 缺失顯著激活了 ATGL 介導(dǎo)的脂滴水解通路，并通過增加游離脂肪酸，激活了 PPARα 信號(hào)通路，從而促進(jìn)脂肪酸 β 氧化過程，減輕肝臟脂質(zhì)負(fù)擔(dān) 。

本研究不僅加深了對(duì) CIDEB 在肝臟脂質(zhì)代謝中作用的理解，也為 MASLD 的分型干預(yù)提供了全新思路。 CIDEB 抑制有望成為一類以增強(qiáng)脂肪分解與氧化代謝為核心機(jī)制的新型治療策略，尤其適用于代謝背景特定的脂肪肝患者 。

綜上所述，該研究揭示了 CIDEB 缺失如何通過激活脂滴降解和脂肪酸氧化通路，有效緩解肝脂肪沉積，為 MASLD 的精準(zhǔn)治療提供了潛在的新靶點(diǎn) 。

本研究由美國西南醫(yī)學(xué)中心 Hao Zhu 教授與英國劍橋大學(xué) David Savage 教授共同擔(dān)任通訊作者，西南醫(yī)學(xué)中心博士后曾奇玉博士為論文第一作者 。

原文鏈接：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)02320-7/fulltext

制版人：十一

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