含溴結構域和額外終端域（Bromodomain and Extra-Terminal，BET) 家族蛋白是重要的表觀遺傳調控因子。過去15年里，有70余項臨床試驗研究BET抑制劑（BETi）在實體腫瘤中的應用；但因耐藥問題頻發，超半數的試驗被迫終止。研究發現不同腫瘤的耐藥途經不同：肺癌和前列腺癌主要為原發性耐藥；急性白血病和三陰性乳腺癌則多為獲得性耐藥【1】。因此，亟待開發新的治療策略，以挽救腫瘤耐藥導致的BETi研發頹勢。

2025年7月1日，彭勇團隊在PNAS雜志在線發表了題為A circular RNA overcomes acquired resistance to BET inhibitors by antagonizing IGF2BP2-mediated c-MYC translation in TNBC的研究論文。在非小細胞肺癌BETi原發耐藥工作的基礎上【2】，研究團隊利用三陰乳腺癌BETi的獲得性耐藥細胞株，證實RNA結合蛋白IGF2BP2通過促進癌基因c-MYC的翻譯驅動耐藥形成。由于IGF2BP2難以進行小分子靶向干預，研究者采用RNA免疫沉淀測序(RIP-Seq)技術，鑒定到具有獨特"CAC-linker-XGGX"結合基序的環狀RNA（命名為BISC）。該基序幫助BISC精準識別IGF2BP2（而非其家族成員IGF2BP1或IGF2BP3），阻止IGF2BP2與c-myc mRNA的結合，進而抑制c-MYC的蛋白翻譯過程。體外制備的BISC適配體RNA，能協同臨床階段的BETi OTX015抑制耐藥三陰乳腺癌的生長，同時避免了傳統基因療法的毒副作用。該研究為克服靶向治療耐藥性提供了新策略：利用circRNA穩定性和特異性靶向傳統"不可成藥"的RNA結合蛋白，為RNA療法的開辟了新的應用方向。

近年來，研究提示circRNA在腫瘤轉移和耐藥過程中發揮關鍵作用。彭勇團隊前期研究揭示了circRNA通過與RNA結合蛋白（RNA-binding protein, RBP）形成復合機器調控上皮-間質細胞轉化（EMT）和腫瘤轉移的重要作用【3, 4】，證明了circRNA作為RBP功能的重要調控因子參與腫瘤進展。然而，能否通過circRNA對RBP的生物學功能進行定向干預，達到腫瘤治療的目的，仍是亟待闡明的關鍵問題。研究團隊首先發現IGF2BP2在三陰乳腺癌對BETi耐藥中起關鍵作用，接著，通過RNA免疫沉淀測序（RIP-seq）技術，篩選出耐藥前后與IGF2BP2互作改變的circRNA分子，發現BISC與IGF2BP2的結合在耐藥后顯著降低，提示BISC可能作為IGF2BP2的內源性適配體，調控BETi的耐藥過程。

盡管已有報道circRNA結合IGF2BP2及其家族蛋白，通常是通過m6A相關的基序或CAUH基序實現結合，這些基序無差別地靶向IGF2BP1/2/3，選擇性較低【5】。這種低選擇性在臨床應用中可能引發毒副作用。因此，研究團隊特別關注circRNA適配體對RNA結合蛋白（RBP）的選擇性。通過序列保守性分析發現，IGF2BP2的KH3/KH4結構域與同家族的其他蛋白存在較大差異，且研究表明IGF2BP2可通過該結構域選擇性結合包含"CAC-linker-XGGX"基序的mRNA底物【6】。該基序在隨后的研究中被證實是BISC選擇性結合IGF2BP2的關鍵；而且，將上述基序引入到其他circRNA中，能賦予circRNA選擇性結合IGF2BP2的能力。這進一步證實該基序在介導IGF2BP2互作中的重要性，為基于"CAC-linker-XGGX"基序開發IGF2BP2核酸藥物提供了重要線索。

為探索BISC用于RNA治療的可行性，研究人員在乳腺癌原位動物模型中，通過尾靜脈遞送體外合成的BISC分子。RNA熒光原位雜交（RNA FISH）證實BISC能特異性富集至腫瘤組織中，并顯著增強耐藥腫瘤對BET抑制劑的敏感性。這表明，開展BISC+BETi的聯合治療策略有望克服三陰乳腺癌的臨床耐藥問題，具有較大的臨床轉化潛力。

圖1. 基于BISC的RNA療法有效克服TNBC對BET抑制劑的耐藥。

綜上，該研究揭示了IGF2BP2介導的c-MYC mRNA翻譯增強是導致三陰乳腺癌BETi耐藥的重要機制，并證實通過circRNA適配體選擇性抑制IGF2BP2介導的翻譯過程能有效逆轉三陰乳腺癌的耐藥過程，為開發靶向RBP的circRNA適配體藥物提供了必要的前期佐證。

四川大學華西醫院分子腫瘤學研究中心的郭佳維副研究員為該論文的第一作者，彭勇教授為論為通訊作者。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2504320122

制版人：十一

參考文獻

1. J. Guo, Q. Zheng, Y. Peng. BET proteins: Biological functions and therapeutic interventions. Pharmacol Ther. 243, 108354 (2023). https://doi.org:10.1016/j.pharmthera.2023.108354

2. J. Guo, et al. BCL6 confers KRAS-mutant non-small-cell lung cancer resistance to BET inhibitors. J. Clin. Invest. 131(1), e133090 (2021). https://doi.org:10.1172/JCI133090

3. K. Li, et al. A circular RNA activated by TGFβ promotes tumor metastasis through enhancing IGF2BP3-mediated PDPN mRNA stability. Nat. Commun. 14(1), 6876 (2023). https://doi.org:10.1038/s41467-023-42571-1

4. S. Chen, et al. circNEIL3 inhibits tumor metastasis through recruiting the E3 ubiquitin ligase Nedd4L to degrade YBX1. Proc Natl Acad Sci U S A. 120(13), e2215132120 (2023). https://doi.org:10.1073/pnas.2215132120

5. B. Li, et al. circNDUFB2 inhibits non-small cell lung cancer progression via destabilizing IGF2BPs and activating anti-tumor immunity. Nat. Commun. 12(1), 295 (2020). https://doi.org:10.1038/s41467-020-20527-z

6. J. Biswas, et al. The structural basis for RNA selectivity by the IMP family of RNA-binding proteins. Nat. Commun. 10(1), 4440 (2019). https://doi.org:10.1038/s41467-019-12193-7

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