撰文丨章臺柳

癌癥可由不同的基因變異引起，這表明癌變是依賴于細(xì)胞微環(huán)境的特異性反應(yīng)。例如：Ptch1或Ctnnb（又稱Ctnnb1）基因缺失會分別觸發(fā)不同起源細(xì)胞的髓母細(xì)胞瘤；而激活型Kras突變雖能誘導(dǎo)多種肺上皮細(xì)胞異常分裂，卻主要轉(zhuǎn)化肺泡Ⅱ型（AT2）上皮細(xì)胞。這種譜系特異性癌變易感性的機(jī)制目前尚不清楚。人類體內(nèi)存在數(shù)百萬攜帶致癌突變卻保持正常的細(xì)胞，這表明存在某種“逃逸機(jī)制”使這些細(xì)胞免于癌變。Rb腫瘤抑制基因就是一個眾所周知的例子。系統(tǒng)性Rb缺失在多種小鼠胚胎組織中導(dǎo)致廣泛的細(xì)胞自主的異常有絲分裂。通過將Rb?/?胚胎干細(xì)胞（ES細(xì)胞）注入野生型囊胚中構(gòu)成嵌合體小鼠，研究發(fā)現(xiàn)突變細(xì)胞可貢獻(xiàn)近半數(shù)成年組織細(xì)胞，但除垂體外的所有器官均保持無瘤狀態(tài)【1】。這表明，數(shù)萬億Rb?/?細(xì)胞逃逸癌變的根本機(jī)制就存在于正常發(fā)育過程，而非細(xì)胞死亡、衰老或免疫清除。類似地，在組織特異性Rb敲除小鼠中，異常細(xì)胞分裂普遍存在卻極少引發(fā)癌癥；即使同時敲除Rb相關(guān)基因p107和p130增強(qiáng)致瘤性【2】，但多數(shù)細(xì)胞類型仍保持抗癌性。事實(shí)上，致癌損傷后仍能維持正常發(fā)育且不癌變，是細(xì)胞最常見的反應(yīng)模式。解析這種抗癌性機(jī)制，將為癌癥預(yù)防和治療提供新策略。

近日，來自加拿大多倫多大學(xué)的Rod Bremner團(tuán)隊(duì)在Nature雜志上發(fā)表文章Cell cycle duration determines oncogenic transformation capacity，對攜帶致癌突變但仍能正常發(fā)育逃逸癌變的細(xì)胞譜系與少數(shù)癌變譜系之間的本質(zhì)差異進(jìn)行探究，結(jié)果顯示細(xì)胞周期總時長（Tc）可預(yù)測多種腫瘤類型的轉(zhuǎn)化易感性。Rb和p107雙缺失的視網(wǎng)膜是易癌變組織，其表現(xiàn)出細(xì)胞凋亡、衰老、免疫監(jiān)視、血管生成、DNA修復(fù)、細(xì)胞極性和增殖調(diào)控的多重缺陷。但通過干預(yù)SKP2–p27–CDK2/CDK1信號軸即可阻斷癌變，且不影響上述特征標(biāo)志。這表明癌癥發(fā)生需要超越經(jīng)典特征標(biāo)志的其他條件。值得注意的是，所有測試的抑癌基因突變均延長了Tc，而視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤起源細(xì)胞的Tc僅為抗性譜系的一半。在Rb?/?垂體癌模型中，Tc同樣能區(qū)分起源細(xì)胞。在肺組織中，Rb與p53缺失導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而KRASG12D或BRAFV600E突變則誘發(fā)肺泡Ⅱ型細(xì)胞轉(zhuǎn)化。無論突變時序如何，最短Tc始終能準(zhǔn)確識別起源細(xì)胞。因此，相對Tc作為一種起始標(biāo)志，可在多種情境下區(qū)分易癌變與抗癌性譜系——這解釋了為何突變細(xì)胞無需誘導(dǎo)凋亡、衰老或觸發(fā)免疫監(jiān)視即可逃逸癌變。

與大多數(shù)人體組織類似，小鼠視網(wǎng)膜在Rb基因缺失時具有抗轉(zhuǎn)化能力。雖然同時刪除Rb相關(guān)基因可誘發(fā)癌癥，但僅在特定細(xì)胞譜系中發(fā)生。在Rb?/?;p107?/?視網(wǎng)膜中，所有七種處于分化過程的細(xì)胞類型均出現(xiàn)異常分裂，其中四種發(fā)生凋亡，而三種得以存活。水平細(xì)胞和 Müller 細(xì)胞最終退出細(xì)胞周期從而抵抗癌變，而腫瘤則起源于無長突細(xì)胞譜系。顯微鏡下可在出生后第8天（P8）觀察到腫瘤跡象，約100天后肉眼可見明顯腫瘤。與RB調(diào)控的多種癌癥特征標(biāo)志一致，Rb?/?;p107?/?視網(wǎng)膜表現(xiàn)出異常細(xì)胞分裂、細(xì)胞特異性凋亡抗性、分化異常、DNA損傷、細(xì)胞極性破壞、異常血管生成，且缺乏衰老或免疫監(jiān)視反應(yīng)等特征。研究人員進(jìn)一步尋找干預(yù)措施來阻止癌癥發(fā)生。鑒于SKP2-p27-CDK軸與Rb?/?癌癥具有關(guān)聯(lián)性，首先在Rb?/?;p107?/?視網(wǎng)膜中進(jìn)一步敲除Skp2顯著阻止腫瘤發(fā)生，無論是純合還是雜合敲除。其次，阻斷p27與CDK2-細(xì)胞周期蛋白的結(jié)合會抵消Skp2雜合性的保護(hù)作用。即SKP2導(dǎo)致的p27失活對視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)展至關(guān)重要。然后，對Cdk2的敲除顯著減少腫瘤發(fā)生，Cdk1的敲除則對腫瘤發(fā)生無影響，但是Cdk1+/?;Cdk2?/?則完全抑制腫瘤發(fā)生。既然干擾SKP2-p27-CDK軸能減少腫瘤發(fā)生，那么是否腫瘤發(fā)生所表現(xiàn)出的特征也隨之改變？研究人員發(fā)現(xiàn)干擾SKP2-p27-CDK軸并沒有改變易感譜系的細(xì)胞凋亡、衰老、免疫監(jiān)視、血管生成、DNA修復(fù)、細(xì)胞極性和增殖調(diào)控等特征。即抗癌性的譜系和易感譜系可以表現(xiàn)出相同的癌癥特征，這意味著一定存在癌癥起始標(biāo)志，該標(biāo)志對SKP2-p27-CDK突變更敏感。隨后研究人員利用scRNA-seq和克隆分析等實(shí)驗(yàn)方法，發(fā)現(xiàn)Skp2的缺失突變對腫瘤的抑制作用沒有改變細(xì)胞譜系組成，不過具有癌變傾向的AmP簇表現(xiàn)出S期和G2/M期細(xì)胞的減少。這提示，細(xì)胞周期的改變或是腫瘤抑制的根本機(jī)制。

研究人員下一步聚焦在細(xì)胞周期上，對攜帶致癌突變但仍能正常發(fā)育逃逸癌變的細(xì)胞譜系與少數(shù)癌變譜系之間是否存在細(xì)胞周期的差異進(jìn)行探究。首先，具有腫瘤抑制作用的SKP2-p27-CDK突變不會影響分裂細(xì)胞的比例。其次，所有的SKP2-p27-CDK突變都會增加細(xì)胞周期總時長（Tc）。再次，癌變源頭細(xì)胞的分裂快于抗癌性細(xì)胞類型，Tc更短。即相對Tc可以區(qū)分視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的起源細(xì)胞。

那么相對Tc區(qū)分腫瘤起源細(xì)胞是否具有普遍性？在Rb+/?垂體中，100%的小鼠發(fā)展為Rb?/?中葉癌癥，但只有約20%的小鼠發(fā)展前葉腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，在6周齡小鼠中，抗癌性垂體前葉細(xì)胞的Tc為45h，而易癌變的中間葉細(xì)胞僅為25h；至10周齡時，前葉細(xì)胞Tc延長至96小時，而中間葉細(xì)胞保持32h。這表明，無論Rb基因在何時被敲除，Tc始終能預(yù)測Rb?/?垂體細(xì)胞的癌變易感性。同時，研究人員在Rb與p53雙缺失的肺癌模型中發(fā)現(xiàn)，無論是成年后誘發(fā)腫瘤，還是遺傳突變導(dǎo)致腫瘤，相對Tc都能準(zhǔn)確預(yù)測肺組織中易癌變的細(xì)胞譜系。此外，研究人員還在KRASG12D或BRAFV600E激活突變的肺癌模型中驗(yàn)證，易癌變細(xì)胞始終表現(xiàn)出最短的相對Tc。

總的來說，在所有測試的癌癥模型中，相對Tc均能標(biāo)記出最具癌變傾向的細(xì)胞譜系。這一規(guī)律具有普適性：不受組織類型限制（視網(wǎng)膜、垂體和肺組織）；與致癌驅(qū)動因素?zé)o關(guān)（Rb/p107失活、Rb失活、Rb/p53失活、Kras激活或Braf激活）；獨(dú)立于起始事件的發(fā)生時間；適用于同一組織內(nèi)不同起源細(xì)胞引發(fā)的癌癥（如Rb/p53缺陷型神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞引發(fā)的小細(xì)胞肺癌，以及Kras/Braf激活的肺泡Ⅱ型細(xì)胞導(dǎo)致的非小細(xì)胞肺癌）。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08935-x

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1.Maandag, E. C. et al. Developmental rescue of an embryonic-lethal mutation in the retinoblastoma gene in chimeric mice.EMBO J.13, 4260–4268 (1994).

2.Dannenberg, J. H., Schuijff, L., Dekker, M., van der Valk, M. & te Riele, H. Tissue-specific tumor suppressor activity of retinoblastoma gene homologs p107 and p130.Genes Dev.18, 2952–2962 (2004).

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