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實戰演練!
撰稿:王大寶
在心血管領域,隨機對照試驗(RCT)長期處于臨床研究設計的核心地位,其終點選擇、效應指標設定及統計模型運用直接影響試驗質量與結果解讀。在中國卒中學會第十一屆學術年會暨天壇腦血管病會議2025(CSA&TISC 2025),首都醫科大學附屬北京天壇醫院谷鴻秋教授通過多個真實研究案例,深入剖析在實際操作中如何根據數據特性與研究目標,動態調整分析策略,確保研究結論的科學性與可解釋性。
一、心血管疾病RCT設計中的實踐案例分析
根據不同疾病譜與干預策略,終點選擇也應有所差異在實際的心血管臨床研究中,終點指標的界定及其標準化始終是研究設計的核心議題。
近年來,各大學會陸續發布了關于終點評價的指南,旨在推動終點定義的統一與可判讀性提升。例如,在出血終點的評估方面,過去常使用GUSTO或ISTH標準,而后由學術聯盟提出并逐步推廣使用BARC標準,使出血定義趨于一致。在腦卒中、心衰等特定疾病領域,也分別提出了關注“復發”、“住院”等事件收集與定義方式的建議,推動了指標標準化的實踐進程。
盡管如此,目前這些指南更多聚焦于單一終點事件的判讀規范,對于“在特定研究中如何合理選擇主要終點、安全性終點”,尚缺乏具體指導。這也導致即便在同一疾病領域,不同研究對復合終點的定義方式存在較大差異。例如,常用的三點主要心血管不良事件(MACE)包括心肌梗死、缺血性卒中與心源性死亡,而四點或五點MACE則可能進一步納入不穩定型心絞痛、心衰住院等事件。此類復合終點的具體構成,往往受到研究疾病譜、干預方式及倫理可行性等多重因素影響。因此,在設計終點時應謹慎權衡疾病特征與研究目標。
在不同干預方式下,終點指標的設定邏輯亦有所不同。以抗栓治療為例,主要關注心血管事件[如MACE、主要心腦血管不良事件(MACCE)]作為有效性終點,而以出血事件(如BARC分級標準)作為安全性終點。在PLATO等經典研究中,復合終點使用尤為廣泛。在卒中研究中,二級預防的試驗多采用單一終點“卒中復發”,較少納入心梗或心源性死亡等事件。這一選擇與卒中患者普遍為輕型卒中、心血管病風險較低有關。早在2000年左右,NEJM曾指出卒中二級預防研究應聚焦于單一腦卒中事件作為主要終點,而非復合終點。
在溶栓類研究中,神經功能量表(如改良Rankin評分,mRS)被廣泛用作有效性終點。mRS既可以作為有序分類變量,也可按連續變量或二分類方式進行分析。不同溶栓研究對mRS的使用方式存在差異,統計處理方法亦需相應調整。對于介入與器械治療類研究,無論是冠脈介入[冠狀動脈介入治療(PCI)、冠狀動脈旁路移植術(CABG)]還是腦血管取栓,其終點設定與干預手段高度相關。心臟類研究常以MACE為主要終點,而腦血管介入則更側重于功能評分(如mRS)。房顫相關器械干預中還需關注卒中復發率及圍手術期并發癥。
在降壓、降糖和降脂等慢病干預研究中,也多采用MACE類終點。部分研究會結合特定人群特征,如在心衰人群中增加“心衰住院”作為終點變量。不過,近期有學者主張在特定人群中,應重新關注血糖指標本身(如HbA1c)作為主要有效性終點,逐步回歸干預本源。
谷鴻秋教授此處特別指出,當研究中未觀察到明顯的特異性不良反應時,其主要安全性終點往往采用不良事件匯總(AE/SAE)形式表達。這種方式在非事件驅動研究、慢病干預或初步探索性研究中尤為常見。
表1 心血管臨床試驗的分類及終點指標
1.1 終點指標的選擇通用建議
結合實踐與谷鴻秋教授經驗,終點指標的選擇應遵循一定的通用原則與實際邏輯:
★優先選擇硬終點作為主要終點,特別是三期臨床試驗,早期研究(如Ⅱ期),可考慮使用軟終點(生物標志物、影像指標)
★主要有效性終點:疾病人群(P)& 干預(I)的特性對應;主要安全性終點:和干預特性對應,如無特異性,通常用 SAE 或 AE。
★ 對于低事件率的情況,可考慮復合終點如MACE、NACE、主要腎臟心血管不良事件(MARCE),但須將其成分作為次要終點報告
★ 所有終點須預設、明確、統一的定義、測量方式和方法,并寫入研究方案或SAP(統計分析計劃)
★ 主要終點應由終點事件委員會盲法判讀
1.2 抗栓藥物臨床試驗終點及設計
隨后谷鴻秋教授以不同研究類型中的終點設置為案例進行解析。在抗栓藥物的臨床試驗中,終點設計通常涉及有效性與安全性的雙重考量。以MACE為代表的復合終點,廣泛用于評價有效性;而出血事件則是最常見的安全性終點。
1.2.1 PLATO 與 TWILIGHT:有效性與安全性假設的進化
在經典的PLATO研究中,研究對象為急性冠脈綜合征患者,主要有效性終點設定為MACE,用以比較替格瑞洛與氯吡格雷的療效。該研究中的安全性終點——出血事件,并未預設明確的統計假設,主要用于描述性分析。
而在后續的TWILIGHT研究中,設計策略顯著提升:MACE仍作為主要有效性終點,但以非劣效假設為檢驗目標;而安全性終點——出血事件,則首次引入優效假設(superiority)進行檢驗。該研究強化了對安全性的量化判斷標準,這代表研究者不僅關注替代治療能否維持療效(non-inferiority),也嘗試論證其在出血安全性方面的顯著優勢。這種雙重假設設定一方面保障療效不低于標準方案,另一方面力求在安全性上獲得更優結果。
1.2.2 EPIC-CAD 與 MASTER DAPT:復合終點與層級結構分析
除了將有效性與安全性終點分別設置與分析之外,近年的臨床研究中,也有不少采用復合終點(如NACE)——將療效終點與安全終點合并為一個復合事件指標,用以整體評估治療方案的臨床獲益。例如,EPIC-CAD研究將MACE與出血并列納入復合終點,采用優效假設進行統計學檢驗。這種雙重評估方式在出血風險與抗栓效益之間建立了平衡標準。
谷鴻秋教授指出,這類設計的優勢在于能夠同時評估干預的綜合臨床價值,但也存在明顯局限——研究者難以判定復合終點的差異究竟源于療效改善還是安全性提升。換言之,當復合終點達成優勢結果時,仍需進一步拆解具體是哪一類事件驅動整體效應。
為解決這一問題,MASTER DAPT研究則進一步引入層次終點設計(hierarchical endpoint)。研究設定了如下多層目標,在統計分析上分出順序和優先級:
★ NACE(MACE + clinically relevant bleeding):非劣效假設
★ MACE(單獨):非劣效假設
★出血事件:優效假設
谷鴻秋教授強調,對于抗栓藥物研究,復合終點可以更全面評估臨床效益,但需借助“層級終點”設計來明確哪部分成分驅動了結果差異,從而提升終點評估的可解釋性和可信度。
二、效應指標及統計分析
2.1 從“結局類型”到“統計分析”并非一步到位
傳統觀念認為只要確定了結局類型(如計量、二分類、生存資料),就自然對應了某種統計模型(如線性回歸、Logistic回歸、Cox回歸等),谷鴻秋教授以實戰為例,指出,這樣的路徑忽略了關鍵的邏輯轉換環節——效應指標的確定,其本質決定了統計方法的選擇。
2.2 案例分析:效應指標影響統計模型選擇
為更直觀理解在不同研究場景中如何根據效應指標選擇恰當的統計模型,表2展示了三個典型的臨床研究案例。在案例講解之后,谷洪秋教授進一步給出了一個系統性的統計方法總覽圖(圖1),對常用結局類型、效應指標與對應統計模型之間的匹配關系進行了梳理。
表2 不同研究場景中效應指標與統計模型的選擇案例
圖1 常用效應評估統計方法總覽圖
(源自谷鴻秋教授講課PPT)
2.3通用化模型與新興方法的應用
谷鴻秋教授講解,在面對多個復合終點或復雜排序結構時,可使用Win Ratio法進行評估。該方法由Finkelstein和Schoenfeld提出,適用于多類型結局組合排序,常用于心衰、感染等研究中,其特點包括:
·優先比較“死亡/重病”再比較“住院/改善”等次級結局
·支持有層次的pairwise比較
·可使用非參數檢驗或廣義秩和檢驗
圖2 新型的結局評估方法:Win Ratio法為代表的秩統計方法
(源自谷鴻秋教授講課PPT)
2.4統計分析中其他需預設的復雜情形
谷鴻秋教授還強調了統計分析方案中需預留的一些特殊情境處理,如下表所示:
表3 其他需要考慮的點
三、總結與建議
最后,谷鴻秋教授總結了統計分析流程的三個關鍵步驟:
①定終點
根據疾病特性和干預機制設定主要和次要終點
明確是否包含安全性終點(如出血、AE等)
②選效應指標
結合研究目標與讀者理解力,確定相對效應指標(如OR、RR、HR)或絕對效應指標(如 RD、ΔRMST)
③選統計模型
根據數據分布與研究假設,選擇參數模型(如Cox 回歸)或非參數方法(如 Win Ratio、IPW 等)。
從上述谷鴻秋教授演講內容可以看出,心血管疾病的復雜性決定了其臨床研究設計必須兼顧科學性、可行性與統計效力。終點指標作為研究的靈魂,既承載了干預效果的評估目標,也決定了數據的解釋方向與未來指南的制定基礎。僅有扎實的研究設計遠遠不夠,還需臨床專家與統計學者通力協作,才能真正實現從問題提出到結論可信的完整閉環。希望本次內容整理,能為心血管臨床研究的同行提供更加實操、系統的思路與工具啟發!
責任編輯:夢琳
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