【導(dǎo)讀】DLBCL通常采用 R-CHOP 方案進(jìn)行治療，但多達(dá) 40%的患者會(huì)出現(xiàn)難治性或復(fù)發(fā)性疾病，對(duì)挽救治療的反應(yīng)也不理想。

7月17日，中山大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Heat shock factor 1 promotes proliferation and chemoresistance in diffuse large B-cell lymphoma by enhancing the cell cycle and DNA repair”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)熱休克轉(zhuǎn)錄因子 1（HSF1）的過表達(dá)與彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者的不良治療反應(yīng)和不良預(yù)后相關(guān)。通過 shRNA 或 HSF1 的藥理抑制劑 DTHIB 抑制 HSF1，可抑制細(xì)胞增殖，并在體外和體內(nèi)增加對(duì)長(zhǎng)春新堿和阿霉素的化療敏感性。這些發(fā)現(xiàn)表明，重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 HSF1 促進(jìn)了 DLBCL 細(xì)胞的增殖和化療耐藥性。靶向 HSF1 可能是一種有前景的治療策略，能增強(qiáng)化療在 DLBCL 中的抗腫瘤效果。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07843-2

研究背景

01

彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的淋巴瘤類型。利妥昔單抗（一種抗 CD20 單克隆抗體）與 CHOP 方案的聯(lián)合使用顯著改善了患者的預(yù)后。雖然大多數(shù)患者可通過 R-CHOP 方案治愈，但約 15% 的患者會(huì)出現(xiàn)難治性疾病，20% 至 25% 的患者在初始反應(yīng)后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。在隨機(jī)試驗(yàn)中，人們測(cè)試了多種策略以提高 R-CHOP 的療效，包括強(qiáng)化化療或利妥昔單抗、使用第二代抗 CD20 單克隆抗體、添加維持治療或引入新型藥物；然而，這些試驗(yàn)并未帶來顯著的改善。最近，在 POLARIX 三期試驗(yàn)中，R-CHP 方案聯(lián)合抗 CD79b 抗體藥物偶聯(lián)物波洛妥珠單抗顯示出比 R-CHOP 更優(yōu)的無進(jìn)展生存期（PFS）。然而，在總緩解率（包括完全緩解率和部分緩解率）或總生存期（OS）方面，兩者之間沒有顯著差異。因此，確定彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的新預(yù)后指標(biāo)和治療靶點(diǎn)在臨床上具有重要價(jià)值，有助于提高治療效果和生存率。

HSF1 與 PRMT5 相互作用，促進(jìn)腫瘤發(fā)生，并增強(qiáng)彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的化療敏感性

02

研究人員在彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）細(xì)胞中進(jìn)行了免疫共沉淀（Co-IP）和質(zhì)譜（MS）分析。通過質(zhì)譜鑒定出的 HSF1 結(jié)合蛋白中，甲基轉(zhuǎn)移酶 PRMT5 已被公認(rèn)為 B 細(xì)胞淋巴瘤的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。進(jìn)一步的免疫共沉淀和蛋白質(zhì)印跡實(shí)驗(yàn)證實(shí)了野生型 SU-DHL-2、SU-DHL-4 和 SU-DHL-6 細(xì)胞中內(nèi)源性 HSF1 與 PRMT5 之間的相互作用。隨后，研究人員通過免疫組化在 127 例存檔的福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）DLBCL 組織樣本中評(píng)估了 HSF1 和 PRMT5 的表達(dá)。研究人員觀察到 HSF1 和 PRMT5 表達(dá)呈正相關(guān)。此外，Kaplan-Meier 生存分析顯示，高 PRMT5 表達(dá)與較短的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）顯著相關(guān)。

HSF1 通過與 PRMT5 相互作用來調(diào)控靶基因的表達(dá)

為了確定 PRMT5 在彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中的生物學(xué)功能是否與 HSF1 相似，研究人員建立了 PRMT5 敲低的 SU-DHL-2、SU-DHL-4 和 SU-DHL-6 細(xì)胞，并通過 qRT-PCR 驗(yàn)證了敲低效率。CCK8 檢測(cè)顯示，PRMT5 敲低顯著降低了細(xì)胞增殖。流式細(xì)胞術(shù)顯示，PRMT5 敲低增加了 DLBCL 細(xì)胞在 G0/G1 期的比例，降低了在 S 期的比例。此外，PRMT5 敲低在體外增加了對(duì)長(zhǎng)春新堿和阿霉素的敏感性。另外，PRMT5 敲低抑制了 XRCC2、CCNE2、CCNB1 和 E2F2 的表達(dá)。尤其是，PRMT5 敲低并未影響 HSF1 在這些靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的占有率?？傊?，HSF1 與 PRMT5 相互作用促進(jìn)腫瘤發(fā)生，并增強(qiáng) DLBCL 細(xì)胞的化療敏感性。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07843-2