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居然是它，一起來解鎖吧！

撰文 | 大林

點評專家|畢艷教授

在快節(jié)奏的現(xiàn)代社會，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）已成為全球最常見的慢性肝臟疾病之一。除了傳統(tǒng)認知中的營養(yǎng)過剩和缺乏運動，一種普遍的生活方式——“社交時差”（Social Jetlag, SJL），正悄然成為誘發(fā)代謝紊亂的“隱形殺手”。

近期，南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科畢艷教授團隊在國際權(quán)威期刊《Military Medical Research》上發(fā)表的一項研究，系統(tǒng)揭示了社交時差導致脂肪肝的核心機制[1]。這項工作是該團隊在泌乳素代謝領(lǐng)域系列原創(chuàng)性研究中的又一重要突破，為理解和干預此類疾病提供了全新的視角。

醫(yī)學界特此整理，并有幸邀請到了畢艷教授分享見解，以饗各位同道。

什么是“社交時差”？

“社交時差”并非指跨時區(qū)的飛行，而是指個體在工作日與休息日之間睡眠-清醒時間的差異。例如，一個人在工作日習慣晚睡早起，而在周末則熬夜到更晚、起床也更晚，這種作息上的不規(guī)律導致了體內(nèi)生物鐘與社會時鐘的“脫節(jié)”。據(jù)統(tǒng)計，全球約40%-70%的人口存在超過1小時的社交時差，這使其成為最普遍的一種慢性晝夜節(jié)律紊亂。盡管已有研究表明社交時差與肥胖、2型糖尿病風險增加有關(guān)，但其與脂肪肝之間的直接關(guān)聯(lián)及深層機制一直有待闡明。

研究新發(fā)現(xiàn)：社交時差是脂肪肝的獨立危險因素

為了探究這一問題，研究團隊首先開展了一項涉及197例接受肝活檢受試者的臨床研究。結(jié)果明確指出，經(jīng)歷社交時差（SJL≥1小時）的個體，其MASLD的患病風險顯著高于對照組。在排除了年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）及多項代謝指標的干擾后，邏輯回歸分析依然證實，社交時差是MASLD的一個獨立危險因素。這一發(fā)現(xiàn)為“不規(guī)律作息傷肝”提供了強有力的臨床證據(jù)。

機制探索：被擾亂的“信使”——泌乳素（PRL）節(jié)律

那么，社交時差究竟是如何作用于肝臟的呢？研究人員將目光投向了連接中樞生物鐘與外周器官的關(guān)鍵調(diào)控系統(tǒng)——激素。通過對受試者一天中多個時間點的垂體激素水平進行檢測，一個關(guān)鍵角色浮出水面：PRL。

在健康狀態(tài)下，PRL的分泌呈現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律，夜間高、午后低。然而，在社交時差組中，這種節(jié)律性被顯著“削平”，全天水平都異常偏低。進一步分析發(fā)現(xiàn)，PRL節(jié)律振幅的降低程度，與社交時差的嚴重程度及肝臟脂肪變性程度均呈負相關(guān)。中介效應分析更是證實，社交時差對MASLD的致病效應中，約有28.98%是由PRL節(jié)律紊亂所介導的。

從垂體到肝臟：一條清晰的信號通路被揭示

為了驗證這一機制，研究團隊構(gòu)建了模擬社交時差的小鼠模型。與臨床觀察一致，經(jīng)歷長期“時差倒錯”的小鼠出現(xiàn)了顯著的肝臟脂肪堆積。

1

源頭：垂體PRL合成受阻

研究發(fā)現(xiàn)，社交時差直接影響了大腦垂體中PRL的基因轉(zhuǎn)錄。核心時鐘轉(zhuǎn)錄因子——視黃酸受體相關(guān)孤兒受體α（RORα）本應在特定時間與Prl基因的啟動子結(jié)合，從而激活其節(jié)律性表達。但在社交時差條件下，RORα與啟動子的結(jié)合能力顯著下降，導致PRL的節(jié)律性合成從源頭上就被抑制了。

2

下游：肝臟脂質(zhì)合成失控

被擾亂的PRL節(jié)律信號通過血液循環(huán)傳遞至肝臟。肝臟的轉(zhuǎn)錄組學分析（RNA-seq）顯示，在社交時差狀態(tài)下，肝細胞內(nèi)的PRL信號通路節(jié)律被重新編程，這導致關(guān)鍵蛋白CCND1（細胞周期蛋白D1）的表達顯著下調(diào)。CCND1不僅調(diào)控細胞周期，近期還被發(fā)現(xiàn)能抑制肝臟中的新生脂肪合成。當CCND1減少時，其對下游脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的抑制作用被解除，從而導致肝臟脂質(zhì)合成“剎車失靈”，大量脂肪因此堆積。

“時間療法”：恢復節(jié)律或成治療新策略

該研究最令人振奮的發(fā)現(xiàn)之一在于其對治療的啟示。研究人員在經(jīng)歷社交時差的小鼠模型中嘗試補充外源性PRL。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)給藥相比，在PRL分泌的生理低谷時間點進行給藥，能更有效地逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性、改善糖耐量和胰島素抵抗。這一結(jié)果有力地支持了“時間療法”（Chronotherapy），即在疾病治療中，藥物的給藥時間與生物節(jié)律相契合，可以達到事半功倍的效果。

展望未來：從機制闡明到智能“時間療法”的轉(zhuǎn)化之路

本項研究首次系統(tǒng)闡明了社交時差通過“垂體-肝臟軸”誘發(fā)脂肪肝的完整分子通路：社交時差→抑制垂體RORα的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能→破壞PRL分泌節(jié)律→重編程肝臟PRL信號通路→下調(diào)CCND1→促進脂質(zhì)合成→脂肪肝（圖1）。

圖1. 垂體PRL節(jié)律紊亂促進脂肪肝發(fā)生的機制

更進一步，畢艷教授團隊并未止步于機制的闡明，而是積極探索將 “ 時間療法 ” 理念轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實的可能。在另一項發(fā)表于《 Advanced Science 》的研究中 [2] ，團隊成功開發(fā)了一種由 PLGA 材料為外殼，包裹著載有PRL、黑磷及溫敏性水凝膠核心的仿生光熱響應核殼微針。

在 脂肪肝小鼠動物模型 中 證實，該微針節(jié)律性釋放的泌乳通過激活肝細胞的 PRLR/STAT5 信號通路，抑制了關(guān)鍵的脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白 CD36 的表達，從而減少了肝臟對脂肪酸的攝取，達到減輕肝脂肪變性的效果 （圖 2 ） 。這種具有 PRL 節(jié)律釋放特性的光熱響應核殼微針在脂肪肝疾病治療方面展現(xiàn)出重要的應用前景。

圖2 仿生光熱響應核殼微針在脂肪性肝病治療中的應用

這一從揭示病因到開發(fā)智能遞藥系統(tǒng)的完整研究鏈條，標志著從基礎發(fā)現(xiàn)到轉(zhuǎn)化應用的重大跨越，為未來通過更智能、更精準的方式干預節(jié)律紊亂相關(guān)疾病開辟了全新的道路。

專家點評解疑

Q1

這項研究發(fā)現(xiàn)PRL節(jié)律振幅降低與肝臟脂肪變性程度呈負相關(guān)，這是否意味著可以通過監(jiān)測PRL的節(jié)律變化，來評估脂肪肝的進展風險？未來能否將PRL節(jié)律作為MASLD的早期預警指標？

畢艷教授

本研究發(fā)現(xiàn)泌乳素的節(jié)律振幅降低增加脂肪肝的發(fā)生風險，對于泌乳素處于生理范圍內(nèi)的人群，泌乳素節(jié)律能夠聯(lián)合其他代謝參數(shù)作為預警脂肪肝的指標。本研究納入的受試者為單純性MASLD人群，今后的研究將會進一步分析泌乳素節(jié)律在MASH、肝硬化及肝纖維化中的轉(zhuǎn)歸規(guī)律，明確其能否預測脂肪肝疾病及其進展為MASH，肝纖維化甚至肝硬化的風險。

Q2

這種基于節(jié)律的干預策略，是否可以擴展到其他與社交時差相關(guān)的代謝疾??？比如，能否通過調(diào)整給藥時間，增強現(xiàn)有脂肪肝藥物（如調(diào)控脂質(zhì)合成的藥物）的療效？

畢艷教授

社交時差能夠增加2型糖尿病，肥胖等疾病風險。我們研究發(fā)現(xiàn)對于社交時差誘導的小鼠，在泌乳素最低點（ZT12）時給予泌乳素補充能夠更有效地減少肝臟脂質(zhì)沉積，其機制是由于此時泌乳素干預能夠更大程度地減少肝臟脂質(zhì)合成關(guān)鍵酶的表達。

基于本研究，在社交時差相關(guān)的其他代謝性疾病藥物靶點開發(fā)中也應該考慮藥物不同作用時間的療效差異。既往已經(jīng)有研究報道了節(jié)律治療在脂肪肝中具有重要作用，如過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARα）激動劑治療小鼠脂肪肝時，ZT8干預（肝臟PPARα表達水平最高點）改善脂肪肝的效果顯著優(yōu)于ZT20（肝臟PPARα表達水平最低點）（2018，Cell 174，1–12）。

因此這些研究表明未來在脂肪肝藥物的研發(fā)過程中還應該納入給藥時間這一變量，從而增加藥物的療效。

專家簡介

畢艷教授

南京鼓樓醫(yī)院

• 主任醫(yī)師，教授，博導，國家萬人計劃領(lǐng)軍人才

• 南京鼓樓醫(yī)院副院長，臨床醫(yī)學研究院院長，內(nèi)分泌科學科帶頭人

• 中華醫(yī)學會糖尿病學分會委員，江蘇省醫(yī)學會糖尿病學分會候任主任委員，江蘇省老年醫(yī)學學會內(nèi)分泌專委會主任委員

• 研究集中于糖尿病、肥胖、脂肪肝的臨床與基礎研究，以第一及通訊作者在

  Cell Metabolism

  Diabetes Care

  Nature Communications

  Journal of Hepatology

  Diabetes

  等雜志發(fā)表SCI論著92篇

• 主持四大慢病國家科技重大專項，國家自然科學基金原創(chuàng)探索項目、重點項目

• 獲中華醫(yī)學會糖尿病學分會杰出青年科學研究獎，中國糖尿病十大研究最具影響力研究獎，江蘇醫(yī)學科技獎一等獎

參考文獻：

[1]ZHANG P-Z, SHI Y-H, GUO Y-X, et al. Social jetlag elicits fatty liver via perturbed circulating prolactin rhythm-mediated circadian remodeling of hepatic lipid metabolism [J]. Military Medical Research, 2025, 12(1): 29.

[2]YIN H, TANG W, HUANG D, et al. Bioinspired Prolactin Pulse Release from Responsive Microneedles for Inhibiting Fatty Liver Formation [J]. Advanced Science, n/a(n/a): e08364.

本文來源丨醫(yī)學界消化肝病頻道 責任編輯丨小林

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