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2025年7月18日，愛荷華神經科學研究所Serena Gumusoglu在Molecular Psychiatry發表：Peripartum sertraline impacts maternal neurobehavioral and neurodegenerative mechanisms in pregnant and postpartum mice，揭示了圍產期舍曲林對孕期及產后小鼠母體神經行為和神經退行性機制的影響。

選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）是用于產后和哺乳期人群抑郁癥治療中最常見的藥物，這些人群面臨更高的抑郁風險。然而，目前對圍產期使用SSRIs（尤其是舍曲林）對母體神經行為反應的影響了解仍然有限。在C57Bl/6雌性小鼠中采用一種非侵入性、貼近自然的給藥方式，從受孕前2周開始持續至哺乳期（產后第21天），非妊娠對照組則接受相同時間的處理。在分娩前后、大約1歲時評估了其行為和大腦分子水平的變化。長期使用舍曲林減少了類似抑郁和焦慮的行為。妊娠本身也會降低類似焦慮和享樂行為的表現。通過對母體大腦的RNA測序發現，舍曲林在前額葉皮層中僅改變了52個差異表達基因（DEGs），這些基因主要富集于免疫相關功能。相比之下，舍曲林在母體下丘腦室旁核中影響了962個目標基因，其中差異表達基因主要富集于神經傳遞和神經退行性相關功能。圍產期舍曲林使用改變了母體在妊娠期間及之后的神經生物學和行為表現，對神經退行性過程具有長期益處。

圖一 測試孕期慢性口服舍曲林的影響

作者的實驗時間線包括配種、行為測試，以及在多個時間點進行的母體大腦分子和組織學研究：孕期階段以及38周后（此時小鼠大約1歲，相當于生育能力下降的成年人類）。在飲水中添加舍曲林并未改變小鼠在兩天測試期內的飲水量。根據這一飲水速率和水中舍曲林的濃度，計算得出小鼠每日攝入量約為1.28毫克，相當于人體每日25–50毫克劑量。考慮到小鼠和妊娠狀態下的代謝與藥物清除差異，這一劑量大致等同于成年人劑量。進一步發現，在整個孕期通過籠內自由飲水方式自然給予舍曲林，在妊娠第18天（GD18）小鼠血漿中的舍曲林濃度約為9 ng/mL，羊水中濃度也顯著升高。通過LC-MS/MS檢測發現，在懷孕前兩周給予舍曲林，從妊娠或胚胎第0天（GD/ED0）開始即觀察到母鼠體重增加，并在非妊娠動物中持續至ED12和ED18以及在妊娠動物中持續至GD12和GD18。各組小鼠在實驗開始時的體重無顯著差異，舍曲林處理與妊娠狀態之間也未見體重變化的交互作用。懷孕前兩周給予舍曲林處理顯著提高了舍曲林處理組動物的血漿5-羥色胺（5-HT）濃度，這種效應在GD18尤為明顯。舍曲林未顯著影響母鼠在妊娠第16天的尿蛋白水平、產仔數量，也未影響妊娠第16–18天的收縮壓。

圖二 慢性口服舍曲林后非妊娠與妊娠雌性小鼠的行為表現

為了進一步測試建立的自然給藥方式下舍曲林對情緒、焦慮樣和享樂行為的影響以及其與妊娠的相互作用，在妊娠晚期和非妊娠對照組中進行了行為評估。在強迫游泳實驗中，舍曲林增加了小鼠的不動時間，這種效應主要出現在非妊娠組中。在懸尾實驗中，妊娠小鼠掙扎時間更短，掙扎次數也更少。在高架十字迷宮實驗中，妊娠動物進入開放臂的次數更少，而接受舍曲林處理的小鼠進入開放臂的次數更多。在曠場實驗中，非妊娠動物在曠場中心區域停留的時間顯著少于外圍區域。無論是否妊娠或接受舍曲林處理，各組小鼠在曠場裝置中移動的總距離沒有顯著差異。通過測量動物對高糖食物（巧克力）與普通飼料的偏好程度來評估其享樂行為。這種替代傳統的蔗糖偏好測試的方法，使作者可以在整個實驗期間持續通過飲水給予舍曲林。無論是否接受舍曲林處理，非妊娠動物攝入的巧克力均多于普通飼料且攝入量高于妊娠動物。總的普通飼料或巧克力攝入量在不同舍曲林處理組之間未見明顯變化。妊娠狀態在24小時內顯著抑制了對普通飼料和巧克力的食欲。總體而言，這些結果表明舍曲林可以減少類似抑郁和焦慮的行為，而妊娠狀態掩蓋了部分藥物效應。

圖三 圍產期舍曲林暴露與生育史改變老年動物的學習與記憶能力

作者的轉錄組學研究發現妊娠期使用舍曲林與分娩時阿爾茨海默病相關基因表達之間存在關聯，進一步在小鼠1歲齡時測試其學習與記憶行為。采用了為期三天的巴恩斯迷宮任務和一天的放射臂迷宮任務分別評估空間學習/記憶和工作記憶。在巴恩斯迷宮測試的第一天，無論是產后還是非產后動物，在整體基礎運動能力上均未見差異。產后狀態顯著改善了空間學習和記憶表現：在測試第一天和第二天，產后動物的表現均優于非產后動物。在第三天，產后動物在對照組中表現出改善，但在舍曲林處理組中未見顯著改善。作者進一步分析了巴恩斯迷宮測試中不同測試日之間的表現以了解產后狀態對整體學習過程的影響。在對照組水中處理的動物中，產后老年小鼠在整個測試期間表現更好。同樣，產后并接受舍曲林處理的小鼠在整個三天測試中也表現出更好的表現。隨后通過一天的放射臂迷宮測試評估工作記憶，無論是否處于產后狀態，接受舍曲林處理的雌性小鼠在該任務中的錯誤次數少于對照組。

圖四 舍曲林及生育史可緩解與神經退行性病變相關的通路

鑒于舍曲林和產后狀態對學習與記憶行為具有緩解作用，作者接下來在老年動物群體中檢測了與這些功能相關的腦區（前額葉皮層和海馬）中的長期分子變化。通過對GD18母鼠大腦轉錄組中差異表達基因的相互作用分析，識別出了一些關鍵靶點：Grin2a、Grin2b、Itpr1和Plcb1等RNA測序差異基因，與Gsk3b、Psen1以及其他基因在“阿爾茨海默病”通路中存在強相互作用。qPCR結果顯示，在老年產后皮層中，圍產期使用舍曲林顯著改變了該通路中的多個基因表達，包括皮層中Psen1、Csnk1a1和Csnk2a2的顯著下調。而在老年非產后皮層中，僅有Synpo因圍產期舍曲林處理而顯著下調。在老年小鼠中，對產后海馬組織的qPCR分析未發現舍曲林對基因表達有顯著影響；但在非產后動物中，AD相關基因Psen1、Erk2、Fyn和Csnk2a2的表達均出現下降或有下降趨勢。總體來看，在妊娠晚期中發現的AD相關基因表達變化比在老年大腦中更為廣泛：在GD18皮層中，SSRI處理使8個基因顯著改變，在非妊娠皮層中則改變了4個基因。與老年大腦結果類似，海馬的變化較輕僅Synpo和Csnk1a1顯著下調，這與老年產后皮層中的結果一致。發現圍產期舍曲林的作用僅在老年產后小鼠中表現出特異性。在老年產后接受舍曲林處理的小鼠中，海馬CA3區域中興奮性突觸標記物Vglut1與PSD-95共定位的突觸密度顯著增加。對皮層、海馬（包括CA區和齒狀回）以及胼胝體的體積分析未發現妊娠或舍曲林狀態對腦區體積有顯著影響。綜上所述，只有在產后動物中，舍曲林才表現出對AD相關變化的緩解作用，這種作用尤其體現在與學習和記憶密切相關的腦區中。

綜上所述，通過一種貼近自然、無創的方式長期口服舍曲林，可以有效調節與情緒相關的神經生物學機制并對母體的神經退行性過程產生長期影響，這些影響可能與高齡相關的癡呆風險有關。SSRI暴露、妊娠狀態與長期腦健康之間的相互作用是復雜的，仍需進一步研究。還發現妊娠本身對神經退行性病變具有長期的保護作用。如果能夠更深入理解其中的機制，未來或許可以利用這些機制來對抗神經退行性疾病。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03094-x