編者按：肝炎是全球健康的重大挑戰之一，根據世界衛生組織（WHO）的統計，全球每天新增的病毒性肝炎感染病例超過6000例，同時約有3500人因乙肝和丙肝而失去生命。但WHO對實現“2030年消除病毒性肝炎”這一目標依然抱有信心，這得益于過去幾十年間病毒性肝炎防治的一系列突破。例如，直接抗病毒藥物（DAA）的問世，使得丙肝治愈率從不足50%躍升至95%以上。即將到來的“世界肝炎日”（7月28日）的主題是“讓我們一起攻克肝炎”。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發進程。在全球產業同仁協力攻克肝炎的征程中，藥明康德也以其一體化的感染性疾病賦能平臺，助力合作伙伴將更多好藥新藥更快帶給全球病患。本文將回顧丙肝治療史上的一款里程碑藥物索非布韋（sofosbuvir）的誕生故事，帶領大家一道見證持續創新如何重塑肝炎防治格局。

揭開千年病毒的神秘面紗

被現代醫學確認的丙肝病毒，最早可以追溯到公元前3000年流行的黃疸性肝炎。然而，人類真正認識丙肝病毒不過短短三十多年的時間。1965年后，科學家們推測中的乙肝和甲肝病毒相繼被發現。隨后，哈維·阿爾特（Harvey J. Alter）教授發現部分肝炎病例既非甲肝也非乙肝，這暗示著存在第三種肝炎病毒。在之后長達15年的時間里，受當時的醫學研究手段所限，阿爾特教授和他的團隊都未能窺見這第三種肝炎病毒的真容。

1989年，邁克爾·霍頓（Michael Houghton）教授團隊利用分子生物學克隆技術分離出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），才真正揭開了丙肝病毒的神秘面紗。這一突破使得丙肝檢測從以往排除性的發現方式進入了精準診斷的新時代。隨著丙肝檢測技術的快速發展和標準化檢測方案的全球推廣，到1992年，丙肝病毒幾乎已從輸血及血制品供應中絕跡，每年讓數百萬患者免受丙肝感染。

▲HCV感染的自然史（圖片來源：參考資料[2]）

與可通過疫苗預防的乙肝不同，丙肝病毒具有高度變異性。這導致了丙肝疫苗的研發異常困難，也使得其治療藥物的開發顯得尤為重要。然而，最初被用于治療丙肝的“標準方案”里的兩種藥物——干擾素（一種具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節特性的多效性細胞因子）和利巴韋林（一種廣譜抗病毒藥物）都不是專門用來治療丙肝的。這種標準方案需要連續使用6至12個月，總體治愈率卻只有40%左右。并且由于干擾素會產生流感樣癥狀、抑郁和骨髓抑制等嚴重的副作用，許多患者根本無法堅持完整個療程。但對于當時的丙肝患者來說，他們也沒有更好的選擇了。

在這樣的治療格局下，無需干擾素就能高效治愈丙肝的NS5B抑制劑索非布韋的誕生可謂是科學家在丙肝攻堅史上樹起的又一座里程碑。它的研發故事要從20年前，邁克爾·索菲亞（Michael J. Sofia）博士加入了一家名為Pharmasset的小型生物技術公司開始說起。

挑戰攻克一種難防難治的棘手疾病

索菲亞博士是一名資深新藥研發工作者，一直以來深藏心底的夢想就是親手開發出一款能夠造福廣大無藥可用的患者的有效藥物。從博士后階段開始，索菲亞博士就對丙肝病毒十分感興趣。20世紀末，隨著丙肝病毒體外培養的難題被攻克，索菲亞博士意識到，機會來了。2005年，他毅然離開服務了20年的大型醫藥公司，加入了一家專注于抗病毒藥物開發的小公司，從零開始搭建新的研發團隊，致力于開發針對丙肝的直接抗病毒藥物。

當時，許多生物技術和醫藥公司都在競相開發DAAs，最重要的目標就是要擺脫丙肝治療方案對干擾素的依賴。其中，研究進展最快的要數HCV蛋白酶抑制劑類藥物，但這類藥物并沒能達到研究人員的預期。首先，這些抑制劑也需要與干擾素和利巴韋林聯合使用。其次，這類藥物也會產生許多不良副作用。不僅如此，它們也無法覆蓋多種不同的HCV亞型，并且患者也會迅速對其產生耐藥性。

▲HCV的基因組結構和DAAs的作用靶點（圖片來源：參考資料[3]）

那時，索菲亞博士選擇加入的生物技術公司正在開發的候選丙肝藥物PSI-6130采取的是另一種治療策略。PSI-6130是一種核苷類似物，靶向NS5B RNA聚合酶。這類藥物可以作為DNA或RNA合成的替代物，被引入到新合成的DNA或RNA鏈中，從而干擾核酸的合成過程，阻止病毒的復制。

索菲亞博士剛到公司就面臨著一個棘手的問題。盡管PSI-6130在細胞實驗中的表現非常突出——它耐受性良好，并且能顯著抑制HCV RNA的合成，但該候選分子也有一個硬傷，它在口服時很難被吸收，還會產生一大堆沒有活性的尿苷代謝物。

為了解決這個問題，索菲亞博士帶領團隊嘗試開發了PSI-6130的前藥。簡單地說，前藥就好比是一種藥物的“特洛伊木馬”，它們通過對目標藥物分子進行修飾，隱藏了目標藥物的真實面目。這樣一來，藥物就能夠通過一些原本無法通過的障礙（比如無法進入細胞），更容易被身體吸收。當前藥進入體內后，外部的偽裝會被解除，目標藥物就能夠顯示出真正的功效。

索菲亞博士團隊開發的這款名為RG7128的前藥的早期臨床數據確實令人鼓舞。RG7128在單獨給藥或與干擾素+利巴韋林聯合給藥時都能抑制HCV的復制。尤其是在不使用干擾素的情況下，RG7128聯用HCV蛋白酶抑制劑也能發揮作用，這讓研究人員看到了希望——開發出一款能夠完全擺脫干擾素的丙肝療法或許真的可以實現。但這種前藥依然存在局限性，丙肝患者需要每天多次服用以克為單位的藥物才能看到臨床效果，并且這種前藥同樣會產生大量無活性的尿苷代謝物。

在這樣的情況下，Pharmasset公司的一些工作人員認為，如果要開發出一款最終能夠上市的丙肝療法，他們可能需要找到一種更好的藥物。索菲亞博士深以為然。

救回“垃圾桶”里的藥物分子，開啟治愈丙肝的新時代

索菲亞博士知道，自己所需要解決的問題很多，包括在保持藥物良好特性（如HCV亞型覆蓋廣、不易耐藥和具有高選擇性）的同時，提高其藥效并減少給藥頻率。此外，這種藥物最好還能選擇性地靶向HCV所在的肝臟。問題是，要如何找到這樣一種藥物呢？

索菲亞博士的團隊隨后進行了大量藥物結構改造的探索，但始終沒能找到比最初發現的PSI-6130更好的候選分子。于是，他們決定重新以原本想要放棄開發的PSI-6130為突破口，繼續開展研究。

幸運的是，在他同事菲爾·弗曼（Phil Furman）及其團隊的幫助下，索菲亞博士理出了一些繼續開發的方向。通過研究PSI-6130的代謝過程和作用機制，他們發現PSI-6130的一種尿苷三磷酸（uridine triphosphate）代謝產物正好符合他們理想中的HCV聚合酶抑制劑的特性——它的半衰期更長，可能具有更好的效力并有望實現一天一次的給藥頻率。接下來的問題就在于，如何讓這種活性代謝產物能特異性地在肝臟細胞中生成并發揮作用呢？

索菲亞博士想到了肝臟的首過代謝。首過代謝是指，所有藥物在消化道被吸收后，首先會通過門靜脈系統直接輸送到肝臟被代謝和清除。基于這個想法，索菲亞博士及其同事設計了一種磷酰胺前藥，該藥物是PSI-6130的衍生物，在進入肝細胞后會因首過代謝脫去藥物中的磷酸基團，然后一步步代謝為他們此前找到的那種有效的HCV聚合酶抑制劑。為了從大量前藥類似物中篩選出最佳候選藥物，索菲亞博士團隊還建立了全新的體外和體內篩選系統。

經過一系列全面的篩選，他們最終選擇了一種名為PSI-7851的分子作為臨床候選藥物。在1期臨床試驗中，這種療法被證明是安全有效的，且每天只需服用一次。不過PSI-7851實際上是兩種異構體分子的混合物，其中一種形式比另一種形式更有效。經過進一步的優化研究，索菲亞博士團隊開發了一種新的化學合成方法來制造PSI-7851中療效更佳的那種異構體，該單一分子被命名為PSI-7977，也就是后來的索非布韋。

▲索非布韋的分子結構（圖片來源：參考資料[3]）

2012年初，吉利德科學公司（Gilead Sciences）收購了Pharmasset公司，并繼續開發索非布韋。盡管此前索非布韋就在臨床試驗中展現了不俗的實力，但2013年1月公布的一項臨床試驗結果才最終奠定了其在丙肝治療中的重要地位。在這項針對丙肝2型和3型患者的臨床試驗中，索非布韋聯用利巴韋林在沒有干擾素的情況下，只需給藥12周，患者的治愈率為100%！這意味著，索非布韋將成為首款無需干擾素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒藥物，徹底變革了丙肝的治療，讓患者不再受干擾素副作用的困擾。

在醫學史上，只有屈指可數的慢性疾病能夠被治愈，丙肝正是其中的一種。2016年，索菲亞博士也因其在丙肝藥物開發中做出的突出貢獻與另外兩位優秀科學家共同獲得了拉斯克臨床醫學研究獎。

▲2016拉斯克臨床醫學研究獎獲得者（圖片來源：拉斯克獎官網）

產業合作加速肝炎療法創新轉化

2013年12月6日，美國FDA批準了索非布韋方案用于某些HCV類型患者的治療。在它獲批后，慢性HCV感染者開啟了無干擾素治愈丙肝的新時代。而繼索非布韋之后，全球更多DAAs藥物被研發上市，讓全球丙肝患者看到了治愈的希望。

▲現有的丙肝療法已能在短短2-3個月內，以90%以上的成功率治愈所有主要類型的丙肝！（圖片來源：世界衛生組織）

長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力這類突破性療法加速研發進程。

例如，藥明康德的傳染病平臺能夠為抗病毒藥物和疫苗從早期研究到臨床試驗的全流程開發提供全面支持。平臺覆蓋包括HBV、HCV在內的20多種病毒的抗病毒藥物和疫苗發現，并且對130多種細菌和真菌的抗菌療法開發同樣提供了廣泛的支持。

在世界衛生組織提出“2030年消除病毒性肝炎”的全球目標背景下，藥明康德將持續發揮一體化、端到端的CRDMO平臺優勢，攜手產業伙伴共同攻克肝炎防治難題，為早日實現肝炎的預防、治愈與消除貢獻力量。

根據《內科學年鑒》上發表的一項新的研究，基于現有的篩查和治療手段，到2036年，曾經在世界傳染病中排名前列的丙肝將成為罕見病。期待更多突破性的預防和治療手段能加速問世，讓病毒性肝炎早日成為“過去式”。

參考資料：

[1] 世衛組織對每天奪走 3500 人生命的病毒性肝炎感染發出警報. Retrieved July 14, 2025, from https://www.who.int/news-room/releases/09-04-2024-who-sounds-alarm-on-viral-hepatitis-infections-claiming-3500-lives-each-day

[2] Vilarinho S, Lifton RP. Pioneering a Global Cure for Chronic Hepatitis C Virus Infection. Cell. 2016 Sep 22;167(1):12-15. doi: 10.1016/j.cell.2016.08.038. Epub 2016 Sep 13. PMID: 27634325.

[3] Palese P. Profile of Charles M. Rice, Ralf F. W. Bartenschlager, and Michael J. Sofia, 2016 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Awardees. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Dec 6;113(49):13934-13937. doi: 10.1073/pnas.1616592113. Epub 2016 Nov 18. PMID: 27864510; PMCID: PMC5150379.

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