兩篇：

1）一個(gè)可能的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

2）取其精華去其失誤：析2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)和生理獎(jiǎng)

1) 一個(gè)可能的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

我們知道：諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)，不時(shí)地肯定化學(xué)和生物交叉的工作，比較常見的是生物化學(xué)和生物物理學(xué)的工作，有時(shí)也給分子生物學(xué)。

2003—2009年共7年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，有5年頒給生物學(xué)研究：2003年鉀通道的結(jié)構(gòu)和水通道，2004年蛋白質(zhì)降解，2006年基因轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，2008年綠色熒光蛋白，2009年合成蛋白質(zhì)的核糖體結(jié)構(gòu)。

其中，結(jié)構(gòu)生物學(xué)占了很大比重（2003年、2006年和2009年）。

我們也知道：諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)經(jīng)常犯錯(cuò)誤，不該給的他們給了，該給的他們沒給，兩種錯(cuò)誤都犯過。

2003年，不應(yīng)該獎(jiǎng)水通道的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)椴⒉蛔銐蛲怀觯翰皇堑谝粋€(gè)通道（是第幾十個(gè)通道），也無特殊性。

2006年，化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)里的化學(xué)家只重視自己懂的，而忽略了同一科學(xué)領(lǐng)域中偏生物但更重要的工作。在基因轉(zhuǎn)錄領(lǐng)域，有兩項(xiàng)工作的重要性毫無疑問高于解出轉(zhuǎn)錄因子的X射線晶體結(jié)構(gòu)：Mark Ptashne發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子；Robert Roeder發(fā)現(xiàn)了RNA多聚酶。但諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)過分強(qiáng)調(diào)結(jié)構(gòu)而忽略了轉(zhuǎn)錄領(lǐng)域中更重要的生物學(xué)工作。

基本可以放心：化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)一如既往地跨界出現(xiàn)錯(cuò)誤，既不是第一次，也不會(huì)是最后一次。

不過，化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)繼續(xù)給結(jié)構(gòu)生物學(xué)發(fā)獎(jiǎng)時(shí)，如果做到一個(gè)中等偏上的研究生的水平（比如本文就是給研究生上課過程中兩句帶過，也是中上研究生可以寫出來的），就可以公平地獎(jiǎng)勵(lì)一個(gè)大家都會(huì)公認(rèn)的工作。談不上將功補(bǔ)過，可以證明他們不都經(jīng)常膚淺。

可以獎(jiǎng)對于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究。

GPCR是細(xì)胞膜的跨膜蛋白，一般來說，它的作用是將細(xì)胞外的信號轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)。

GPCR的發(fā)現(xiàn)歷史很長。第一個(gè)GPCR是在19世紀(jì)發(fā)現(xiàn)于眼睛視網(wǎng)膜上。1851年，H. Müller發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜紅紫色，認(rèn)為是血紅蛋白造成的。年輕的德國醫(yī)生博爾F. B?ll (1849—1879）用實(shí)驗(yàn)證明視網(wǎng)膜漂白，并提出其物質(zhì)基礎(chǔ)是“紅紫物質(zhì)”，這種物質(zhì)存在于視桿細(xì)胞中，可進(jìn)行光化學(xué)反應(yīng)。不幸他因肺結(jié)核而英年早逝。B?ll這篇論文在1877年發(fā)表后不久，德國醫(yī)生W. Kühne 很快繼續(xù)這項(xiàng)研究，投入大量時(shí)間和精力，在1878—1882年發(fā)表了22篇論文。他將紅紫物質(zhì)稱為“視紫”（visual purple），還發(fā)現(xiàn)了光化學(xué)還原，并用膽鹽提取了視紫，也就是后來大家所謂的“視紫蛋白”（rhodopsin）。屈內(nèi)提出，光解構(gòu)視紫蛋白，解構(gòu)的光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物刺激視神經(jīng)。

以后的實(shí)驗(yàn)證明，視紫蛋白確實(shí)對視覺非常重要。

從生物化學(xué)和生物物理學(xué)角度來說，這是第一個(gè)細(xì)胞膜蛋白。不僅對于理解視覺有推動(dòng)，而且有助于以后研究和理解其他一些膜蛋白。在很長一段時(shí)間里，這是唯一被較多人研究的膜蛋白。

視紫蛋白不僅存在于有視覺的高等動(dòng)物中，也存在于細(xì)菌中。在細(xì)菌中，雖然不能形成視覺，但視紫蛋白可以用于感光。

哺乳類的視紫蛋白由約350個(gè)氨基酸連接組成。到1970年，美國加州大學(xué)洛杉磯分校的研究者獲得其9個(gè)氨基酸的順序，1977年美國的P. A. Hargrave獲得其16個(gè)氨基酸的順序。1983年，借助于分子生物學(xué)技術(shù)，哈格雷夫等和前蘇聯(lián)的奧夫奇尼科夫Y. A. Ovchinnikov等分別推出牛視紫蛋白的全部氨基酸序列。

20世紀(jì)60—80年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)G蛋白調(diào)節(jié)很多遞質(zhì)和激素的受體，這些受體就都稱為GPCR，其氨基酸順序類似于視紫蛋白的。因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)G調(diào)節(jié)蛋白和提出GPCR概念，美國的A. Gilman和M. Rodbell獲1994年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

這樣，研究視紫蛋白和研究一般GPCR實(shí)質(zhì)是同一類研究，差別只在于視紫蛋白參與細(xì)胞對光的反應(yīng)，其他GPCR一般參與細(xì)胞對細(xì)胞外化學(xué)分子的反應(yīng)，2011年3月，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)果蠅視紫蛋白可能參與對溫度的反應(yīng)。

用X射線晶體衍射研究蛋白質(zhì)的空間三維結(jié)構(gòu)，是人們理解蛋白質(zhì)功能的一條重要途徑。人們可以在分子和原子水平上理解生物分子如何起作用，并通過結(jié)構(gòu)分析提出合理的方法來設(shè)計(jì)新的藥物，所以這一直是生物與化學(xué)、物理交叉的重要領(lǐng)域。不僅如上文提到的2003年以后諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)多次授予結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，以前也較多，如1962年佩魯茨（Max Perutz）和肯德魯（John Kendrew），1964年霍奇金（Dorothy Hodgkin），1982年Aaron Klug，1988年Johann Deisenhofer、Robert Huber和Hartmut Michel，1997年John Walker，等等。當(dāng)然，這些獎(jiǎng)也并非個(gè)個(gè)沒有爭議，但1962年和1964年的是大家公認(rèn)的重要工作。

對于視紫蛋白/GPCR的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，幾乎肯定會(huì)獲得諾貝爾獎(jiǎng)。

1997年，日本的木村（Yoshiaki Kimura）等解析了細(xì)菌的視紫蛋白結(jié)構(gòu)。2000年，美國的K. Palczewski等解析出牛視紫蛋白的結(jié)構(gòu)。2007年，美國斯坦福大學(xué)的Brian Kobilka和斯克里普斯研究所的Raymond Stevens解析出也屬于GPCR類的β-腎上腺素受體的結(jié)構(gòu)。其后他們和一些實(shí)驗(yàn)室不斷解析出新的GPCR的結(jié)構(gòu)，以及GPCR結(jié)合了激動(dòng)劑或抑制劑的結(jié)構(gòu)。此后相當(dāng)一段時(shí)間，解析GPCR的文章在《自然》《科學(xué)》上發(fā)表如雨后春筍。

從工作重要性來說，早期的里程碑非常清晰，之后的每次解析并非都是一個(gè)人的工作，但相對來說可以看到有些貢獻(xiàn)比較突出。例如，在獲得視紫蛋白的氨基酸序列中，貢獻(xiàn)最大是美國的Hargrave，最初解析細(xì)菌視紫蛋白結(jié)構(gòu)的是日本大阪生物分子工程研究所的木村，第一個(gè)解析動(dòng)物視紫蛋白結(jié)構(gòu)的是Palczewski，第一個(gè)解析非視紫蛋白的GPCR結(jié)構(gòu)的是Kobilka。

實(shí)際上，如果諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)水平稍微提高一點(diǎn)，1997年解出細(xì)菌視紫蛋白的木村應(yīng)于2003年獲獎(jiǎng)。那一年，曾在1998年第一個(gè)解析出鉀通道蛋白的麥金農(nóng)Roderick MacKinnon獲獎(jiǎng)。2003年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)應(yīng)該同時(shí)頒給MacKinnon和木村，而不應(yīng)該頒給做水通道的工作（實(shí)際上沒有給木村），因?yàn)镸acKinnon和木村分別解析出兩個(gè)非常重要的膜蛋白結(jié)構(gòu)。當(dāng)然，化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)水平有限，只知道跟蹤生物的熱點(diǎn)；鉀通道的結(jié)構(gòu)被解析后，立即受到大家重視，化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)就了解到這種重視，而視紫蛋白那時(shí)沒有熱起來，所以化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)就不知道自己做功課了。

最近幾年，因?yàn)閷PCR結(jié)構(gòu)的研究非常熱門，所以，水平如化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)的人也會(huì)知道，所以肯定會(huì)得獎(jiǎng)。

不過，縱觀其歷史失誤率，也可以猜想它還很可能犯錯(cuò)誤。例如，忽略生物學(xué)領(lǐng)域中哈格雷夫做的重要的一步，或再度忽略木村的工作，而只把獎(jiǎng)?lì)C給做牛視紫蛋白和后面GPCR的科學(xué)家，甚至只頒給做GPCR的科學(xué)家。

無論這個(gè)委員會(huì)怎么犯錯(cuò)誤，對于稍花點(diǎn)時(shí)間了解這個(gè)領(lǐng)域的人來說，發(fā)現(xiàn)這個(gè)領(lǐng)域中已經(jīng)做出的重要工作并非難事。

在視紫蛋白是冷門的時(shí)候，沒有幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室競爭研究其結(jié)構(gòu)。在沒有一個(gè)GPCR被解析出的時(shí)候，競爭也不多。當(dāng)現(xiàn)在成為熱點(diǎn)，解析出一個(gè)GPCR的結(jié)構(gòu)，就發(fā)一篇文章，吸引一批讀者和引用的時(shí)候，真正具有突破性的，還是以前的幾項(xiàng)主要工作。

從生物學(xué)機(jī)理理解的需要來看，結(jié)構(gòu)生物學(xué)將在可以預(yù)見的將來繼續(xù)發(fā)揮很大作用，其中經(jīng)典的X射線衍射結(jié)構(gòu)分析，也會(huì)繼續(xù)很有用。如果今后能夠做大分子活體結(jié)構(gòu)、動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，在生物體系中觀察結(jié)構(gòu)變化，而不局限于結(jié)晶的分子、水中的小分子，那么廣義的結(jié)構(gòu)生物學(xué)將起更大作用。

2011年4月發(fā)表于《北大校刊》，2012年，美國的 Brian Kobilka和Robert Lefkowitz因GPCR研究獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

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2）取其精華去其失誤：析2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)和生理獎(jiǎng)

在諾貝爾獎(jiǎng)公布后，討論相關(guān)的科學(xué)研究，有助于公眾了解科學(xué)、科學(xué)界重溫研究歷程、學(xué)生學(xué)習(xí)和理解科學(xué)工作。

2.1）2012年化學(xué)獎(jiǎng)的問題

諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)近9年來6次發(fā)給生物方面工作，雖然委員會(huì)有生物成員，仍經(jīng)常出問題，今年的化學(xué)獎(jiǎng)也不例外。

與今年化學(xué)獎(jiǎng)相關(guān)的，有兩位科學(xué)家的工作很重要：日本的Kimura和美國的Hargrave。雖然他們被委員會(huì)忽略，他們的工作重要性不亞于今年得獎(jiǎng)的Lefkowitz。

雖然Lefkowitz研究GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）很有苦勞（做了很多好的工作），但功勞（單項(xiàng)突出工作）卻不夠突出。化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)稱Lefkowitz和同事“made a seminal contribution when they cloned and sequenced the first receptor for epinephrine, βAR (33)”（克隆和測序腎上腺素能受體），這個(gè)說法有4個(gè)問題。

首先，1980年代很多人克隆多種受體的基因，這些受體的重要性并不低于GPCR，工作最突出為日本的Shosaku Numa，其次是當(dāng)時(shí)在美國的德國科學(xué)家Axel Ullrich，他們克隆了多個(gè)重要蛋白質(zhì)的基因，包括受體、離子通道等。化學(xué)獎(jiǎng)介紹了Lefkowitz在克隆基因前期的標(biāo)記和純化GPCR蛋白質(zhì)的工作，確是同期重要的工作，但總體上Lefkowitz不如Numa突出。

其次，眼睛的視桿蛋白（rhodopsin）也是GPCR，而其基因在Lefkowitz工作以前好幾年就成功了。1977年美國的Hargrave獲得視桿蛋白氨基端部分序列，其后Hargrave（1982，1983）和俄國的Ovchinnikov（1982、1983）獲得視桿蛋白基因確定其編碼蛋白質(zhì)的全長序列。美國的Jeremy Nathans（1983）也克隆視桿蛋白的基因，并在1984到1986年一系列工作，確定眼睛4個(gè)GPCRs，并通過漂亮的遺傳學(xué)方法證明三個(gè)色覺相應(yīng)的GPCRs。而Lefkowitz參與的克隆腎上腺素能受體基因的工作發(fā)表于1986年（Dixon et al.，1986），比視桿蛋白的三個(gè)工作都要晚好幾年。雖然視桿蛋白是由光子激活的GPCR、而腎上腺素能受體是被化學(xué)分子激活的GPCR，他們的序列高度相似。1986年腎上腺素能受體基因克隆的論文，其標(biāo)題也強(qiáng)調(diào)與視桿蛋白的相似性。

第三，化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)引用的論文33，是1986年克隆腎上腺素能受體基因的工作。但這篇文章（Dixon et al., 1986）中，Lefkowitz既不是第一作者，也不是通訊的最后作者，Lefkowitz實(shí)驗(yàn)室非此工作的主力，第一和最后作者在Merck Sharp and Dohme公司（今稱默沙東）的研究部門工作。如果按化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)認(rèn)為這項(xiàng)工作是化學(xué)分子激活GPCR的代表性工作，那么最大功勞就不是Lefkowitz。諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)在引用和講述這篇文章的時(shí)候，把主要的人變成了名字可以忽略的“同事”，而不是文章最主要的作者，出現(xiàn)的就不僅是矛盾，而有點(diǎn)蹊蹺。

第四，大家公認(rèn)Brian Kobilka的結(jié)構(gòu)生物學(xué)工作。他堅(jiān)持多年后，于2007年成功地解析了化學(xué)分子激活的GPCR結(jié)構(gòu)（Rasmussen et al., 2007; Rosenbaum et al., 2007），并有一系列漂亮的后繼工作。如果按解析GPCR蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的工作來評價(jià)，此前還有視桿蛋白的結(jié)構(gòu)已經(jīng)被解析：1997年，日本科學(xué)家Yoshiaki Kimura等解析細(xì)菌的視桿蛋白、2000年美國的Palczewski解析動(dòng)物的視桿蛋白。

所以，無論如何組合，Lefkowitz都難以進(jìn)入前三。可惜化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)繼續(xù)不如一個(gè)用功的研究生，再次忽略了很容易看到的工作。

2.2）2012年生理獎(jiǎng)的背景

2012年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，肯定了發(fā)育生物學(xué)基本問題的研究。

這是發(fā)育生物學(xué)第四次獲諾貝爾獎(jiǎng)。第一次是1935年德國的Hans Spemann （1869-1941）（因?yàn)樗l(fā)現(xiàn)胚胎誘導(dǎo)現(xiàn)象）、第二次是1986年意大利女科學(xué)家Rita Levi-Montalcini（1909-）（因?yàn)樗l(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長因子）、第三次是1995年德國的女科學(xué)家Christiane Nüsslein-Volhard、美國的Eric Wieschaus和Edward Lewis（因?yàn)樗麄冄芯抗壈l(fā)育的基因）。百年來，發(fā)育的獎(jiǎng)一半給了德國，是因?yàn)榈聡谑攀兰o(jì)創(chuàng)立了近代發(fā)育生物學(xué)，并多年領(lǐng)先。

我們每個(gè)人都是始于一個(gè)細(xì)胞（受精卵）。這一個(gè)細(xì)胞分成兩個(gè)細(xì)胞，再分成四、八、十六、三十二、六十四個(gè)細(xì)胞，如此直至很多很多細(xì)胞，而這些細(xì)胞的形態(tài)和功能都不一樣。也就是說，最初的一個(gè)細(xì)胞，有多種潛能，而最后分化的細(xì)胞，只參與一個(gè)功能，比如長出頭發(fā)的細(xì)胞、組成眼睛的細(xì)胞，不同于腦中、肝臟和腎臟的主要細(xì)胞。

從發(fā)育生物學(xué)來說，一個(gè)多潛能的細(xì)胞，如何變成分化的細(xì)胞，這個(gè)過程發(fā)生了什么變化、是否可逆？

從再生醫(yī)學(xué)希望人造器官來說，粗略可以分成兩步：第一步把已分化的細(xì)胞（如皮膚的細(xì)胞）退回多潛能狀態(tài)的細(xì)胞（多能干細(xì)胞）；第二步把多能干細(xì)胞變成我們需要的細(xì)胞（比如腎臟的細(xì)胞）？如果可以這樣，也許當(dāng)我們失去眼睛、腎臟、胳膊的時(shí)候，我們用自己無關(guān)緊要的細(xì)胞（如皮膚上刮下一點(diǎn)），重新制造我們失去的細(xì)胞、組織、器官，在應(yīng)用上有著誘人的前景，可惜目前還做不到。

Gurdon和山中伸彌的工作與第一步有關(guān)：Gurdon研究是否分化的細(xì)胞能退回多能細(xì)胞，而山中伸彌研究用什么分子可以將分化的細(xì)胞退回多能干細(xì)胞。有很多人在做第二步（將多能干細(xì)胞變成我們希望的分化細(xì)胞），但尚需確定高效的、公認(rèn)的、無副作用的方法。

Gurdon和山中伸彌的工作在目前來說做得相當(dāng)好，所以得了諾貝爾獎(jiǎng)。但這類工作有其他里程碑，另外并未終結(jié)此領(lǐng)域的研究，現(xiàn)在也不是非常清楚山中伸彌的成果最后應(yīng)用意義有多大。

他們的工作本身有很長的歷史背景，可以推到十九世紀(jì)德國的近代實(shí)驗(yàn)胚胎學(xué)創(chuàng)始人Wilhelm Roux （1850-1924）。但簡單的是推到1952年，美國費(fèi)城的科學(xué)家Robert Briggs和Thomas King。他們于1952年發(fā)表一篇論文，將原來只在單細(xì)胞生物阿米巴做過的核移植技術(shù)（nuclear transfer），成功地建立于多細(xì)胞生物。他們把蛙的細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到另外一個(gè)去除細(xì)胞核的細(xì)胞里面，讓后者發(fā)育生長。他們想檢驗(yàn)細(xì)胞核在發(fā)育過程中是否潛能有所改變。當(dāng)時(shí)，他們只檢查了胚胎發(fā)育比較早的幾個(gè)時(shí)期細(xì)胞核，發(fā)現(xiàn)越早成功率越高。

1996年英國愛丁堡Roslin研究所Wilmut團(tuán)隊(duì)把羊胚胎的細(xì)胞到體外培養(yǎng)后，取其細(xì)胞核移植到早期卵母細(xì)胞，可以長成羊（Campbell et al., 1996）。1997年，Wilmut等從成年羊的乳腺中獲得細(xì)胞，取細(xì)胞核移植到卵母細(xì)胞，可以獲得羊(Wilmut et al., 1997)。1997年克隆羊的實(shí)驗(yàn)，證明哺乳類動(dòng)物分化的細(xì)胞，其細(xì)胞核可以重新變成具有全能性的胚胎干細(xì)胞。

所以，核移植與細(xì)胞核全能性的工作，突出的是Briggs和King、Gurdon、Wilmut。不過，Briggs于1983年去世、King于2000年去世。

Gurdon本人為很多人尊敬，有很多人希望他得獎(jiǎng)。他是一個(gè)非常聰明的人（最近我才聽說中學(xué)老師認(rèn)為他生物學(xué)很差，不過這不是后來科學(xué)家對他的評價(jià)，他在1990年代的研究，與我當(dāng)時(shí)的研究是同一領(lǐng)域，我們常感嘆他的研究聰明，也曾推薦學(xué)生上課要讀他1990年代的文章）。在英國有一批科學(xué)家，他們做工作很有趣，做科學(xué)不是為了吃飯，是為了好玩。美國也許從來沒有過紳士科學(xué)家，現(xiàn)在英國這樣的科學(xué)家也不多了，Gurdon是紳士科學(xué)家。

日本科學(xué)家今年得獎(jiǎng)的工作有兩個(gè)基礎(chǔ)，一是核移植顯示分化細(xì)胞的核未喪失全能性，另一是分子生物學(xué)研究細(xì)胞命運(yùn)。研究細(xì)胞命運(yùn)的基因，最重要的工作是德國的Christiane Nüsslein-Volhard、美國的Eric Wieschaus和Edward Lewis，他們發(fā)現(xiàn)了很多控制果蠅胚胎發(fā)育的基因，于1995年獲諾貝爾獎(jiǎng)。他們研究的主要方式是讓單個(gè)基因突變以后，看胚胎的表型，從而推論某個(gè)基因?qū)δ硞€(gè)發(fā)育過程是必需的。1987年美國西雅圖Fred Hutchison癌癥研究中心Harold Weintraub實(shí)驗(yàn)室做了一個(gè)很漂亮的實(shí)驗(yàn)。他帶領(lǐng)研究生Robert Davis和博士后Andrew Lassar，用分子生物學(xué)的方法研究一個(gè)基因?qū)?xì)胞命運(yùn)是否起到充分的作用。有一種成纖維細(xì)胞（稱C3H10T1/2），在一種藥物處理下，不知為什么，會(huì)變成肌肉細(xì)胞。Weintraub實(shí)驗(yàn)室比較成纖維細(xì)胞和肌肉細(xì)胞之間表達(dá)哪些不同的基因，找到三個(gè)差異表達(dá)的基因。他們將每一個(gè)基因單獨(dú)轉(zhuǎn)入成纖維細(xì)胞，結(jié)果其中一個(gè)可以將成纖維細(xì)胞變成肌肉細(xì)胞，他們稱這一基因?yàn)镸yoD（肌肉決定）（Davis et al., 1987）。其后，他們和多個(gè)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，MyoD可以將好些不同細(xì)胞變成肌肉細(xì)胞，這是通過單個(gè)基因改變細(xì)胞命運(yùn)的里程碑。2012年Lasker獲得者Tom Maniatis稱Weinbraub是他認(rèn)識的最聰明的生物學(xué)家，可惜Weintraub患腦瘤去世了。

1995瑞士巴塞爾生物中心的Walter Gehring帶領(lǐng)實(shí)驗(yàn)室發(fā)表一篇論文，發(fā)現(xiàn)在果蠅中，用一個(gè)基因可以誘導(dǎo)眼睛產(chǎn)生，果蠅的這個(gè)基因稱為eyeless、它在脊椎類動(dòng)物的類似基因稱為Pax6。還在摩爾根時(shí)代就知道：沒有這個(gè)基因，眼睛減小很多。Gehring實(shí)驗(yàn)室克隆到這個(gè)基因后，發(fā)現(xiàn)它平時(shí)表達(dá)在早期眼睛里，而通過轉(zhuǎn)基因?qū)⑺磉_(dá)到身體其他部分，可以在多個(gè)部位長出眼睛，如翅膀上、腿上（Halder，Callaerts and Gehring 1995)。這表明，通過單個(gè)基因可以改變一些細(xì)胞的命運(yùn)導(dǎo)致一個(gè)器官的形成，至少在果蠅如此。

可惜的是，在脊椎動(dòng)物、哺乳動(dòng)物，還沒有找到用單個(gè)、或多個(gè)基因制造組織、器官的方法，人造生物器官的夢想還需要努力。

多能干細(xì)胞也是一種細(xì)胞命運(yùn)。1990年，日本的Okamoto等、德國的Scholer等分別獨(dú)立發(fā)現(xiàn)多能干細(xì)胞特異表達(dá)的Oct4基因。2003年，山中伸彌實(shí)驗(yàn)室和英國的Chambers等獨(dú)立發(fā)現(xiàn)另一個(gè)對維持多能干細(xì)胞重要的基因Nanog（Mitsui et al., 2003；Chambers et al., 2003）。Oct4和Nanog可以使少數(shù)種類的細(xì)胞變成干細(xì)胞，但一般來說，它們單獨(dú)不能將分化的細(xì)胞變成干細(xì)胞，還需要其他因素。

在這些基礎(chǔ)上，有了山中伸彌的工作。

山中伸彌原來的科學(xué)背景較弱，在美國進(jìn)修時(shí)實(shí)驗(yàn)室也不是很好，回到日本時(shí)的研究條件也不很好。但他堅(jiān)持不懈，一步一步，沿著自己原來的研究經(jīng)常問問題，最后做了很好的工作。2003年，他實(shí)驗(yàn)室作為發(fā)現(xiàn)Nanog的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室之一（Mitsui et al., 2003；Chambers et al., 2003），首次為較多科學(xué)家注意。進(jìn)一步，他實(shí)驗(yàn)室的Takahashi和他選擇了多能干細(xì)胞與一般細(xì)胞不同的基因，他們估計(jì)了24個(gè)基因，然后把24個(gè)基因同時(shí)導(dǎo)入分化的細(xì)胞，結(jié)果能夠?qū)⒑笳咿D(zhuǎn)化為多能干細(xì)胞，他們逐步做減法，減去某一個(gè)，最后發(fā)現(xiàn)只需要4個(gè)基因（Myc，Oct4，Sox2和Klf4）就足以將分化的細(xì)胞變成多能干細(xì)胞（Takahashi and Yamanaka，2006）。他們將由此得到的干細(xì)胞稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）。這一工作立即引起廣泛的矚目。

他們2006年的工作是用老鼠細(xì)胞做的。2007年，他實(shí)驗(yàn)室(Takahashi et al.,2007)、以及美國迪斯康斯大學(xué)湯姆森實(shí)驗(yàn)室的俞鈞瑛等(Yu et al., 2007)，獨(dú)立報(bào)道4個(gè)基因也可以使人的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多能干細(xì)胞，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室用的具體4個(gè)基因有2個(gè)不同。

iPS立即為很多實(shí)驗(yàn)室使用，并認(rèn)為有很多應(yīng)用潛能。不過，iPS的應(yīng)用還有尚未完全解決的問題。最后用于再生醫(yī)學(xué)的途徑和方法，迄今未知，所以，如果最后需要制造干細(xì)胞，而且制造干細(xì)胞的方法是通過用基因誘導(dǎo)干細(xì)胞，那么今年獎(jiǎng)山中伸彌是對的。不過，也還有可能：最后應(yīng)用的方法不用制造干細(xì)胞，直接從一種分化的細(xì)胞變成另外一種分化的細(xì)胞，省略干細(xì)胞一步，那么方法就完全是Weintraub等1987年發(fā)明的；也可能最后制造應(yīng)用的方法是目前大家想不到、完全不同于山中伸彌的方法和途徑。所以，雖然大家對iPS還在興奮期間，但工作尚未完成、意義未經(jīng)長期檢驗(yàn)。

很多人推崇已經(jīng)79歲的Gurdon，把他和山中伸彌合在一起，可能也是山中伸彌2006年工作出來時(shí)間不久就獲獎(jiǎng)的原因之一。

2018年3月25日劍橋大學(xué)2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者John Bertrand Gurdon與饒毅教授

1.3) 結(jié)語

對各種評價(jià)/評審共識度是否高，取決于：1）領(lǐng)域是否有共同價(jià)值觀，2）評審者的專業(yè)水平，3）評審者的公正性，以及4）評審者花一定的精力做足功課。文學(xué)獎(jiǎng)與和平獎(jiǎng)難以獲得大家共識，主要是第一種原因，討論起來很快就變成價(jià)值和立場的爭論。而諾貝爾自然科學(xué)獎(jiǎng)，雖然一般在科學(xué)界有相當(dāng)大的共識，但也會(huì)出現(xiàn)不同意見、出現(xiàn)錯(cuò)誤，常是第四種原因。在國內(nèi)評審中，可能第三種情況多一些。

如果將諾貝爾獎(jiǎng)奉為神明，不直接讀原始文獻(xiàn)，講課、寫教科書按諾貝爾獎(jiǎng)的描述，就可能夸大一些工作、忽略一些真正重要的工作，不了解科學(xué)事實(shí)和研究的歷史進(jìn)程，有時(shí)誤導(dǎo)學(xué)生和其他后來者。

如果誤以為發(fā)了諾貝爾獎(jiǎng)就是定論，就可能因?yàn)橹Z貝爾獎(jiǎng)的寫法而誤以為某項(xiàng)工作已經(jīng)達(dá)到頂峰。實(shí)際上，有時(shí)不是這樣。我們在肯定獲獎(jiǎng)工作正確部分的同時(shí)，無需崇拜、不應(yīng)該被迷惑，有時(shí)意識到還有可能另辟蹊徑，走不同的道路、做不同的研究，才更有意義。

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（饒毅2012年發(fā)表于《科學(xué)通報(bào)》第32期）