Nature reviews immunology發(fā)表了一篇評(píng)論，聚焦目前很多人關(guān)注的一個(gè)問題——新冠病毒的「hybrid immunity（混合免疫）」。
在新冠大流行的第三年，根據(jù)估算全球有超過66%的人對(duì)新冠病毒有某種形式的免疫，要么是自然感染，要么是疫苗接種，要么兩者兼有，而最后面這個(gè)就是我們所說的混合免疫。
就在上個(gè)月，中國(guó)香港四名科學(xué)家也在港大的Asia Global Online Journal上聯(lián)合發(fā)表了一篇文章，講述了面對(duì)第六波浪潮，香港應(yīng)該采取的應(yīng)對(duì)策略。
這篇文章的重點(diǎn)之一也是混合免疫，這個(gè)詞匯也引起了很多爭(zhēng)議。但是網(wǎng)上很多無論是批評(píng)還是支持混合免疫的文章，實(shí)際上對(duì)它的了解都很有限。我在上個(gè)月有詳細(xì)寫過，這次加上Nature這個(gè)文章一起說說。
1. 首先，面對(duì)任何一種傳染病，混合免疫都非最優(yōu)解。
我們之前強(qiáng)調(diào)過很多次，疫苗是控制傳染病最有效武器。我們可以看一下過去人類控制或者消除的傳染病，天花依靠的是大規(guī)模疫苗接種，其他一些兒童傳染病從麻疹到脊灰，中國(guó)的發(fā)病率在六十多年中顯著降低，靠的也都是疫苗。

如今我們絕大多數(shù)孩子都沒有感染過麻疹和脊灰，因?yàn)樗麄兌冀臃N了非常有效的疫苗。但是之所以這些疫苗可以很好地控制傳染病在人群中爆發(fā)，靠的是持久的高保護(hù)力。麻疹、脊灰疫苗的有效率都超過97%，并且保護(hù)力持續(xù)至少十年以上。
因此我們不需要靠疫苗接種+自然感染的混合免疫，就可以有效控制這些傳染病。
但新冠病毒不一樣，自然界與它更相像的病毒是流感病毒——流感病毒大量存在于野生動(dòng)物中、潛伏期短、傳染性很強(qiáng)、不斷出現(xiàn)的抗原漂移和抗原轉(zhuǎn)換、現(xiàn)有疫苗對(duì)預(yù)防感染的保護(hù)力低且持續(xù)時(shí)間短等特點(diǎn)，使得我們不可能通過流感疫苗接種在人群當(dāng)中形成足夠高的免疫屏障。
2. 混合免疫并非最優(yōu)解，因?yàn)榛旌厦庖咭馕吨幸徊糠郑ㄉ踔梁艽笠徊糠郑┤耸峭ㄟ^自然感染，首先獲得針對(duì)新冠病毒的免疫力，而哪怕毒性較弱的Omicron，在高危人群中仍然有較高的病死率。
例如對(duì)于80歲以上未接種人群來說，中國(guó)香港、中國(guó)臺(tái)灣和新加坡的Omicron BA.2病死率大約是10%~20%，香港的死亡中位年齡是86歲。
以上這三個(gè)地區(qū)都經(jīng)歷了Omicron的爆發(fā)，人群中已有大量的感染。例如港大的模型預(yù)測(cè)香港已經(jīng)有400~500萬人已經(jīng)感染過新冠病毒了，這個(gè)數(shù)字未必是準(zhǔn)確的，但是它會(huì)明顯高于港府每日通報(bào)感染人數(shù)的累積，一是有一部分快速抗原陽性的感染者不上報(bào)，二是存在大量的無癥狀感染者，他們甚至不知道自己感染了。
而在香港這一波疫情當(dāng)中，疫苗接種率也得到了很大提升，目前香港3歲以上群體中已經(jīng)有89%完成兩針疫苗接種，66%完成了三針接種（12歲以上）。所以香港目前面對(duì)的情況是，大部分人群已經(jīng)同時(shí)通過疫苗接種和自然感染獲得了免疫力。

【混合免疫從來就不是鼓勵(lì)人們主動(dòng)感染病毒，它只是描述一種人類在真實(shí)病毒環(huán)境中的狀態(tài)，并探討這種狀態(tài)對(duì)于未來的防疫有何影響。】
3. 那么，混合免疫在真實(shí)世界中的作用如何呢？
在疫苗廣泛接種后，在大部分地區(qū)，疫情曲線的下降主要依賴于混合免疫形成的保護(hù)墻。
根據(jù)臺(tái)大公衛(wèi)學(xué)院的研究結(jié)果，中國(guó)臺(tái)灣疫情的主要驅(qū)動(dòng)人群為20~49歲人群，因?yàn)樗麄兪侵饕膭趧?dòng)力，屬于高移動(dòng)群體。臺(tái)灣20～49歲已筑起混合免疫屏障，依靠自然感染加上突破性感染，以及疫苗保護(hù)計(jì)算臺(tái)灣混合免疫屏障達(dá)到了72％，其中，自然感染及突破性感染為28％，而疫苗保護(hù)力為44％。預(yù)計(jì)臺(tái)灣每日新增病例將下降并控制在0.2％，此時(shí)疫情將由大流行轉(zhuǎn)入地方性流行階段。
對(duì)于已經(jīng)發(fā)生疫情大規(guī)模爆發(fā)、有大量人群接種過疫苗同時(shí)感染過病毒的地區(qū)，目前并不需要再采取非常嚴(yán)格NPI手段控制新增病例（并且也不現(xiàn)實(shí)，如果能做到的話早就做了），讓生活盡快恢復(fù)正常才是最重要的。
4. 在這次Nature reviews immunology的文章中，作者闡述了不同混合免疫對(duì)于不同變異體的保護(hù)力。我們盡可能說得簡(jiǎn)單點(diǎn)。
首先，由于Omicron在S蛋白上有著大量突變（相對(duì)于原始毒株和其他變異體），抗體的中和水平在不斷減弱，但是這些變異體（包括Omicron）的T細(xì)胞表位基本保守。B細(xì)胞（介導(dǎo)體液免疫，產(chǎn)生抗體）對(duì)Omicron的反應(yīng)比對(duì)其他變異體的反應(yīng)低了90%，但是T細(xì)胞（介導(dǎo)細(xì)胞免疫）對(duì)Omicron的反應(yīng)僅僅降低10~30%——而T細(xì)胞是預(yù)防感染后出現(xiàn)重癥的最主要手段之一。

其次，接種疫苗或者混合免疫的人群，體液免疫得到顯著增強(qiáng)，但這一點(diǎn)沒有出現(xiàn)在未接種有疫苗的人群中。并且相對(duì)于單純接種疫苗，混合免疫（以及自然感染）可以誘導(dǎo)更強(qiáng)的黏膜免疫——呼吸道黏膜是病毒入侵人體的第一站。黏膜免疫是預(yù)防感染的重要護(hù)盾，如果我們希望有效控制病毒傳播，那么需要考慮如何通過疫苗接種有效誘導(dǎo)出黏膜免疫。
霧化吸入/ 鼻噴疫苗是各國(guó)下一代新冠疫苗的研發(fā)重點(diǎn)，目前我們看到一些令人振奮的消息，但是仍然有大量研究需要做，包括對(duì)不同變異體的應(yīng)答情況、具體黏膜免疫數(shù)據(jù)以及如何量產(chǎn)和大規(guī)模接種，都是非常復(fù)雜的問題。
5. 但是，無論是新冠病毒自然感染還是新冠疫苗接種帶來的保護(hù)力，不可避免的一個(gè)問題就是持續(xù)下降，而且在2022年冬季可能會(huì)迎來一波新的浪潮（2020、2021年的冬天都出現(xiàn)過了）。COVID-19本身是一種急性呼吸道傳染病，這類疾病在冬季更有可能大流行，比如流感。
而當(dāng)疫情再次爆發(fā)時(shí)，老年人、慢性病患者和免疫缺陷人群仍然是重癥率和病死率最高的。那么，是否有可能始終采取非常嚴(yán)格的NPI措施來控制疫情爆發(fā)、甚至消除疫情爆發(fā)？
在理論上是有可能的，需要兩個(gè)條件：
第一，新一代的新冠疫苗對(duì)新變異體有很高并且持久的保護(hù)力（如同天花、麻疹疫苗），并且人群達(dá)到很高的接種率；
第二，病毒的致病力大幅降低，對(duì)未接種人群的致病力降至季節(jié)性流感甚至更低水平。
其中只要做到第一點(diǎn)，第二點(diǎn)屬于可有可無。但是按照我們對(duì)現(xiàn)有疫苗技術(shù)的期望和對(duì)新冠病毒進(jìn)化規(guī)律的了解，這兩點(diǎn)中的任何一點(diǎn)都非常難。
另外，嚴(yán)格的NPI不僅僅是控制COVID-19一種疾病，它同時(shí)對(duì)于其他急性呼吸道傳染病也有很好的控制，在2020年、2021年，全球許多國(guó)家的流感疫情大幅下降就得益于我們?yōu)榉婪禖OVID-19而采取的戴口罩、保持社交距離等措施。但是一旦NPI放寬松，流感等傳染病就可能卷土而來，甚至比往年來的更嚴(yán)重，比如今年一些國(guó)家的RSV（呼吸道合胞病毒，幼兒住院的主要原因）反季節(jié)爆發(fā)，以及中國(guó)南方省份今夏的流感高峰等。
而短時(shí)間內(nèi)任何一種疾病在特定群體的大量出現(xiàn)，都可能沖擊醫(yī)療系統(tǒng)，導(dǎo)致醫(yī)院人滿為患，影響到其他疾病患者的正常就診。
6. 所以我們需要知道的一點(diǎn)是，混合免疫的關(guān)鍵，其實(shí)是為人群爭(zhēng)取時(shí)間。就像上面說的，控制傳染病最重要的手段是疫苗，目前現(xiàn)有新冠疫苗（即便打了第三針）對(duì)于預(yù)防感染的保護(hù)力仍然有限，并且持續(xù)降低（但是對(duì)于重癥來說仍然很有效）。
【在下一代的疫苗（無論是多價(jià)疫苗、泛冠狀病毒疫苗還是鼻吸入疫苗）到來之前，繼續(xù)加強(qiáng)現(xiàn)有人群的接種至關(guān)重要（尤其是老年人等高風(fēng)險(xiǎn)人群），這一點(diǎn)在任何一個(gè)國(guó)家或地區(qū)都不例外。】在Asia Global Online Journal的這篇文章中還強(qiáng)調(diào)一句話：
「Simply put: Everyone should get vaccinated, especially the very young, the elderly and the chronically ill. Vaccine-pass use should be maintained until another winter has passed（簡(jiǎn)而言之，每個(gè)人都應(yīng)該接種疫苗，尤其是幼兒、老年人和慢性病患者。應(yīng)維持使用疫苗通行證，直到另一個(gè)冬天過去）.」
總而言之，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生疫情大規(guī)模爆發(fā)、有大量人群接種過疫苗同時(shí)感染過病毒的地區(qū)，目前應(yīng)當(dāng)繼續(xù)加強(qiáng)疫苗接種，并且可以逐漸放寬NPI，等待更有效疫苗和藥物的到來。混合免疫并非最優(yōu)解，也面臨著眾多挑戰(zhàn)，但它也是這些地區(qū)的必由之路。
如同文章中所說的：
「SARS-CoV-2 will never disappear off the face of the earth. 」