Nature reviews immunology發表了一篇評論，聚焦目前很多人關注的一個問題——新冠病毒的「hybrid immunity（混合免疫）」。
在新冠大流行的第三年，根據估算全球有超過66%的人對新冠病毒有某種形式的免疫，要么是自然感染，要么是疫苗接種，要么兩者兼有，而最后面這個就是我們所說的混合免疫。
就在上個月，中國香港四名科學家也在港大的Asia Global Online Journal上聯合發表了一篇文章，講述了面對第六波浪潮，香港應該采取的應對策略。
這篇文章的重點之一也是混合免疫，這個詞匯也引起了很多爭議。但是網上很多無論是批評還是支持混合免疫的文章，實際上對它的了解都很有限。我在上個月有詳細寫過，這次加上Nature這個文章一起說說。
1. 首先，面對任何一種傳染病，混合免疫都非最優解。
我們之前強調過很多次，疫苗是控制傳染病最有效武器。我們可以看一下過去人類控制或者消除的傳染病，天花依靠的是大規模疫苗接種，其他一些兒童傳染病從麻疹到脊灰，中國的發病率在六十多年中顯著降低，靠的也都是疫苗。

如今我們絕大多數孩子都沒有感染過麻疹和脊灰，因為他們都接種了非常有效的疫苗。但是之所以這些疫苗可以很好地控制傳染病在人群中爆發，靠的是持久的高保護力。麻疹、脊灰疫苗的有效率都超過97%，并且保護力持續至少十年以上。
因此我們不需要靠疫苗接種+自然感染的混合免疫，就可以有效控制這些傳染病。
但新冠病毒不一樣，自然界與它更相像的病毒是流感病毒——流感病毒大量存在于野生動物中、潛伏期短、傳染性很強、不斷出現的抗原漂移和抗原轉換、現有疫苗對預防感染的保護力低且持續時間短等特點，使得我們不可能通過流感疫苗接種在人群當中形成足夠高的免疫屏障。
2. 混合免疫并非最優解，因為混合免疫意味著有一部分（甚至很大一部分）人是通過自然感染，首先獲得針對新冠病毒的免疫力，而哪怕毒性較弱的Omicron，在高危人群中仍然有較高的病死率。
例如對于80歲以上未接種人群來說，中國香港、中國臺灣和新加坡的Omicron BA.2病死率大約是10%~20%，香港的死亡中位年齡是86歲。
以上這三個地區都經歷了Omicron的爆發，人群中已有大量的感染。例如港大的模型預測香港已經有400~500萬人已經感染過新冠病毒了，這個數字未必是準確的，但是它會明顯高于港府每日通報感染人數的累積，一是有一部分快速抗原陽性的感染者不上報，二是存在大量的無癥狀感染者，他們甚至不知道自己感染了。
而在香港這一波疫情當中，疫苗接種率也得到了很大提升，目前香港3歲以上群體中已經有89%完成兩針疫苗接種，66%完成了三針接種（12歲以上）。所以香港目前面對的情況是，大部分人群已經同時通過疫苗接種和自然感染獲得了免疫力。

【混合免疫從來就不是鼓勵人們主動感染病毒，它只是描述一種人類在真實病毒環境中的狀態，并探討這種狀態對于未來的防疫有何影響。】
3. 那么，混合免疫在真實世界中的作用如何呢？
在疫苗廣泛接種后，在大部分地區，疫情曲線的下降主要依賴于混合免疫形成的保護墻。
根據臺大公衛學院的研究結果，中國臺灣疫情的主要驅動人群為20~49歲人群，因為他們是主要的勞動力，屬于高移動群體。臺灣20～49歲已筑起混合免疫屏障，依靠自然感染加上突破性感染，以及疫苗保護計算臺灣混合免疫屏障達到了72％，其中，自然感染及突破性感染為28％，而疫苗保護力為44％。預計臺灣每日新增病例將下降并控制在0.2％，此時疫情將由大流行轉入地方性流行階段。
對于已經發生疫情大規模爆發、有大量人群接種過疫苗同時感染過病毒的地區，目前并不需要再采取非常嚴格NPI手段控制新增病例（并且也不現實，如果能做到的話早就做了），讓生活盡快恢復正常才是最重要的。
4. 在這次Nature reviews immunology的文章中，作者闡述了不同混合免疫對于不同變異體的保護力。我們盡可能說得簡單點。
首先，由于Omicron在S蛋白上有著大量突變（相對于原始毒株和其他變異體），抗體的中和水平在不斷減弱，但是這些變異體（包括Omicron）的T細胞表位基本保守。B細胞（介導體液免疫，產生抗體）對Omicron的反應比對其他變異體的反應低了90%，但是T細胞（介導細胞免疫）對Omicron的反應僅僅降低10~30%——而T細胞是預防感染后出現重癥的最主要手段之一。

其次，接種疫苗或者混合免疫的人群，體液免疫得到顯著增強，但這一點沒有出現在未接種有疫苗的人群中。并且相對于單純接種疫苗，混合免疫（以及自然感染）可以誘導更強的黏膜免疫——呼吸道黏膜是病毒入侵人體的第一站。黏膜免疫是預防感染的重要護盾，如果我們希望有效控制病毒傳播，那么需要考慮如何通過疫苗接種有效誘導出黏膜免疫。
霧化吸入/ 鼻噴疫苗是各國下一代新冠疫苗的研發重點，目前我們看到一些令人振奮的消息，但是仍然有大量研究需要做，包括對不同變異體的應答情況、具體黏膜免疫數據以及如何量產和大規模接種，都是非常復雜的問題。
5. 但是，無論是新冠病毒自然感染還是新冠疫苗接種帶來的保護力，不可避免的一個問題就是持續下降，而且在2022年冬季可能會迎來一波新的浪潮（2020、2021年的冬天都出現過了）。COVID-19本身是一種急性呼吸道傳染病，這類疾病在冬季更有可能大流行，比如流感。
而當疫情再次爆發時，老年人、慢性病患者和免疫缺陷人群仍然是重癥率和病死率最高的。那么，是否有可能始終采取非常嚴格的NPI措施來控制疫情爆發、甚至消除疫情爆發？
在理論上是有可能的，需要兩個條件：
第一，新一代的新冠疫苗對新變異體有很高并且持久的保護力（如同天花、麻疹疫苗），并且人群達到很高的接種率；
第二，病毒的致病力大幅降低，對未接種人群的致病力降至季節性流感甚至更低水平。
其中只要做到第一點，第二點屬于可有可無。但是按照我們對現有疫苗技術的期望和對新冠病毒進化規律的了解，這兩點中的任何一點都非常難。
另外，嚴格的NPI不僅僅是控制COVID-19一種疾病，它同時對于其他急性呼吸道傳染病也有很好的控制，在2020年、2021年，全球許多國家的流感疫情大幅下降就得益于我們為防范COVID-19而采取的戴口罩、保持社交距離等措施。但是一旦NPI放寬松，流感等傳染病就可能卷土而來，甚至比往年來的更嚴重，比如今年一些國家的RSV（呼吸道合胞病毒，幼兒住院的主要原因）反季節爆發，以及中國南方省份今夏的流感高峰等。
而短時間內任何一種疾病在特定群體的大量出現，都可能沖擊醫療系統，導致醫院人滿為患，影響到其他疾病患者的正常就診。
6. 所以我們需要知道的一點是，混合免疫的關鍵，其實是為人群爭取時間。就像上面說的，控制傳染病最重要的手段是疫苗，目前現有新冠疫苗（即便打了第三針）對于預防感染的保護力仍然有限，并且持續降低（但是對于重癥來說仍然很有效）。
【在下一代的疫苗（無論是多價疫苗、泛冠狀病毒疫苗還是鼻吸入疫苗）到來之前，繼續加強現有人群的接種至關重要（尤其是老年人等高風險人群），這一點在任何一個國家或地區都不例外。】在Asia Global Online Journal的這篇文章中還強調一句話：
「Simply put: Everyone should get vaccinated, especially the very young, the elderly and the chronically ill. Vaccine-pass use should be maintained until another winter has passed（簡而言之，每個人都應該接種疫苗，尤其是幼兒、老年人和慢性病患者。應維持使用疫苗通行證，直到另一個冬天過去）.」
總而言之，對于已經發生疫情大規模爆發、有大量人群接種過疫苗同時感染過病毒的地區，目前應當繼續加強疫苗接種，并且可以逐漸放寬NPI，等待更有效疫苗和藥物的到來。混合免疫并非最優解，也面臨著眾多挑戰，但它也是這些地區的必由之路。
如同文章中所說的：
「SARS-CoV-2 will never disappear off the face of the earth. 」