核心提要：
1. 全球首例女性艾滋病患者被治愈。3月16日，《細(xì)胞》雜志發(fā)表了一位被稱為“紐約病人”的女性HIV-1患者，在接受CCR5?32/?32造血干細(xì)胞移植后治愈HIV的病例。此前已有4名男性艾滋病患者通過該方式被治愈。原理是部分人具有的CCR5基因突變對HIV具有天然的抵抗力。

2. 世界上第一位被治愈的艾滋病人是被稱為“柏林病人”的美國人蒂莫西。他在確診艾滋后又罹患白血病，醫(yī)生建議進(jìn)行干細(xì)胞移植手術(shù)。手術(shù)3個(gè)月后他的體內(nèi)已經(jīng)檢測不出HIV病毒。而2007年底他的白血病復(fù)發(fā)，進(jìn)行第二次干細(xì)胞移植，再次被徹底治愈。但他最終仍因?yàn)榘籽∮?020年去世。

3. 2019年，“倫敦病人”在接受造血干細(xì)胞移植后被治愈；2022年，66歲的艾滋病患者“希望之城”被治愈；今年3月，《自然·醫(yī)學(xué)》報(bào)道了被治愈的“杜塞爾多夫病人”。但這一方法難以推廣，一方面治愈者都是艾滋病與癌癥雙重患者，另一方面骨髓移植是一種高風(fēng)險(xiǎn)臨床操作，因此造血干細(xì)胞移植并不是治愈HIV的最好方法。

細(xì)胞雜志（Cell）：全球首位女性艾滋治愈者（紐約病人）出現(xiàn)，至今已有5例艾滋病患者被治愈

最近出現(xiàn)了一則重磅新聞，全球首位采用干細(xì)胞移植治療方法的HIV女性+少數(shù)族裔患者，被治愈了。

3月16日，Cell（《細(xì)胞》）在線“破例”發(fā)表了由威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的Hsu Jingmei團(tuán)隊(duì),報(bào)告的一位被稱為“紐約病人”的女性HIV-1患者，接受臍帶血CCR5Δ32/Δ32造血干細(xì)胞移植實(shí)現(xiàn)HIV治愈的病例。Cell原則上很少發(fā)表臨床病例的情況。

據(jù)報(bào)道，此前已有4名男性艾滋病患者“柏林病人”、“倫敦病人”、“希望之城病人”、“杜塞爾多夫病人”，通過CCR5Δ32/Δ32干細(xì)胞移植得到治愈。而此次文章報(bào)告的病例，為首個(gè)被治愈的有色人種女性，也是一名自稱是混血兒的患有白血病和HIV的中年婦女。她目前大熱，僅僅是因?yàn)椤都?xì)胞》雜志將她做為首個(gè)被治愈的女性患者的病例，進(jìn)行了報(bào)道。

這位64歲的女性患者在被診斷患上急性髓性白血病時(shí)，她已經(jīng)接受了4年的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ART）治療以控制體內(nèi)的HIV，并且一直控制得不錯(cuò)，雖然仍能檢測到HIV的存在。

隨后，她在2017年接受了臍帶血干細(xì)胞移植療法以治療白血病。臍帶血中含有一種CCR5的基因突變可以阻止HIV病毒進(jìn)入細(xì)胞。已知只有一小部分人（大多數(shù)是北歐后裔）具有CCR5的基因突變，這使他們對HIV具有天然的抵抗力。臍帶血干細(xì)胞移植使她的病情得到了緩解，體內(nèi)已檢測不到HIV。

在移植后37個(gè)月，她停止了抗病毒ART藥物治療，在徹底停止治療后的14個(gè)月內(nèi)仍沒有檢測出感染HIV的跡象。到目前研究持續(xù)隨訪4.8年，患者無病毒反彈，病毒載量持續(xù)檢測不到。

由研究這個(gè)病例得出了3點(diǎn)結(jié)論：（1）患者移植后發(fā)生免疫重建，并且使具有復(fù)制能力的HIV儲(chǔ)存庫完全被清除，這被HIV特異性免疫反應(yīng)完全消失所佐證；（2）患者HIV-1特異性免疫反應(yīng)消失，其中包括移植前患者自己攜帶的毒株；（3）移植后37個(gè)月開始停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，伴病毒血癥18個(gè)月的HIV-1得到控制。

這個(gè)研究結(jié)果說明CCR5?32/?32造血干細(xì)胞移植是這個(gè)患者HIV治愈的關(guān)鍵原因。隨著第5例HIV治愈病例于2023年2月被報(bào)道，科學(xué)家們認(rèn)為，干細(xì)胞移植后的艾滋病長期緩解病例表明，應(yīng)當(dāng)考慮加大CCR5 Δ32/Δ32干細(xì)胞移植研究，以實(shí)現(xiàn)緩解和治愈這種需要造血干細(xì)胞移植治療其他疾病的HIV感染者。

▎圖/通過臍帶血干細(xì)胞進(jìn)行移植。

“柏林病人”：全球首例艾滋病治愈者，在十年后因癌癥復(fù)發(fā)去世

美國人蒂莫西（Timothy Ray Brown）是世界上第一位被治愈的艾滋病人。而這是自人類在1981年6月首次發(fā)現(xiàn)艾滋病26年后的一個(gè)奇跡。

1995年，蒂莫西在柏林期間感染了艾滋病，在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）后，他的艾滋病被成功控制了10年。然而不幸的是，在2006年時(shí)他又遭遇另一重打擊，他被診斷出患上了致命性的急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML）。這是血癌的一種。
蒂莫西的醫(yī)生GeroHütter的專攻方向是白血病，并且沒有任何治療HIV的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。對于他的治療方案，那時(shí)的目標(biāo)是治療白血病而非HIV，于是蒂莫西馬上就接受了化療。他在反復(fù)感染和康復(fù)中度過了四輪化療，他的白血病確實(shí)得到了緩解。直到2006年底他的白血病復(fù)發(fā)。Gero Hütter醫(yī)生建議為他做存活率低、手術(shù)費(fèi)用高昂的干細(xì)胞移植。徹底清除體內(nèi)帶有HIV同時(shí)又已經(jīng)癌變的骨髓細(xì)胞，并在經(jīng)歷61次的實(shí)驗(yàn)后成功找到了一個(gè)攜帶CCR5基因突變的骨髓配型。CCR5是HIV病毒入侵和感染人類細(xì)胞的受體，CCR5Δ32/Δ32基因突變后，細(xì)胞缺乏CCR5受體，HIV病毒也就無法感染。對于感染HIV病毒的白血病患者，首先通過化療殺死癌細(xì)胞，在移植具有CCR5基因突變的造血干細(xì)胞，有可能在治愈白血病的同時(shí)，讓患者體內(nèi)的HIV病毒無法感染，從而逐漸清除HIV病毒，實(shí)現(xiàn)艾滋病的長期緩解，甚至是治愈。2007年2月6日，蒂莫西在德國首都柏林接受骨髓移植的那一天，他停掉了治療HIV的藥物。骨髓移植前他還接受了放射性治療，以摧毀他產(chǎn)生癌細(xì)胞的自身骨髓。骨髓移植3個(gè)月后，醫(yī)生在他的血液中已檢測不出HIV病毒了！蒂莫西自此成為全球首例艾滋病毒治愈者，但出于保護(hù)隱私的需要，他一直被稱為“柏林病人”。但他在2007年底回到美國過圣誕節(jié)的時(shí)候，又一次感染了肺炎后，白血病卷土重來。2008年2月，蒂莫西不得不從同一個(gè)捐贈(zèng)者那里接受第二次干細(xì)胞移植然而，從第二次移植中恢復(fù)過來非常困難，蒂莫西差點(diǎn)失明失語，還失去了走路的能力。不過他在接受骨髓移植后就不服藥了，3個(gè)月后身體中就測不到艾滋病毒了。也就是說蒂莫西再次被徹底治愈了。柏林病人做為蒂莫西的的傳奇代號(hào)，一直存在了很多年。其后，蒂莫西成立了一個(gè)組織，名叫“艾滋治愈聯(lián)盟”。他在2010年公開了自己的名字。然而，最后導(dǎo)致布朗死亡的還是他的白血病。2020年10月1日，全球首例艾滋病毒治愈者蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）去世，終年54歲。這是艾滋病歷史上的一個(gè)奇跡，這個(gè)奇跡被復(fù)制，則要到9年之后。▎圖/Timothy 在國際艾滋病大會(huì)上接受媒體采訪。

“倫敦病人”、“希望之城”、“杜塞爾多夫病人”……人類已有5位被治愈的艾滋病人

2019年，《自然》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)研究，一位被稱為“倫敦病人”的HIV感染者，在接受治療淋巴瘤的造血干細(xì)胞移植療法之后，HIV感染進(jìn)入持續(xù)緩解，即使停止服用抗病毒藥物，在隨后的18個(gè)月里也沒有發(fā)現(xiàn)HIV復(fù)發(fā)的跡象。

隨后，作者將發(fā)表于《自然》的“倫敦患者”在CCR5-Δ32造血干細(xì)胞移植后的病情評(píng)估從“長期緩解（remission）”改為“治愈（cure）”

目前認(rèn)為的HIV治愈有兩種，根治和功能性治愈。傳統(tǒng)的“根治”之前只發(fā)生在一個(gè)病人，即“柏林病人”蒂莫西·雷·布朗身上。但目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為其被根治的原因是其接受了兩次CCR5delta32骨髓移植，因此接受了兩次清髓化療，同時(shí)出現(xiàn)了兩次移植物抗宿主反應(yīng)（GvHD）。

《自然》雜志報(bào)道的這位第二例治愈的病例由英國倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院Gupta發(fā)布。該HIV患者因罹患霍奇金淋巴瘤接受了CCR5delta32骨髓移植后很快變成了供體純合型，并發(fā)生了輕度GvHD，他在接受骨髓移植后的第16個(gè)月停止了抗病毒藥，在之后的第18個(gè)月沒有出現(xiàn)病毒反彈。反應(yīng)其病毒儲(chǔ)藏庫含量大小的金標(biāo)準(zhǔn)檢測方法（VOA法）檢測不到該患者有任何完整的病毒儲(chǔ)藏庫成分。更為重要的是，該病人的HIV抗體滴度逐漸減少，最終發(fā)生了血清轉(zhuǎn)陰，這一現(xiàn)象在柏林病人之后第二次出現(xiàn)。該患者HIV特異的T細(xì)胞應(yīng)答也逐漸消失。截止目前，這位倫敦病人仍然沒有復(fù)發(fā)，是史上第二例被治愈的病人。▎圖/這位倫敦病人的名字叫做Adam Castillejo。《紐約時(shí)報(bào)》報(bào)道稱，經(jīng)歷了十多年的艱辛治療和絕望時(shí)刻，他選擇在2020年3月將自己的故事公開，希望成為其他艾滋病患者的“希望大使”。其后，使用CCR5受體的基因編輯療法治療同時(shí)“患有癌癥與感染艾滋病的患者”，幾乎成為上述奇跡治愈的復(fù)制品。2022年，一名66歲的艾滋病患者“希望之城”被治愈。他在1988年被診斷出感染了HIV-1病毒，此后，又患上了白血病，在2019年接受了骨髓移植治療后，停用了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物超過17個(gè)月時(shí)間，醫(yī)生沒有發(fā)現(xiàn)任何HIV-1病毒復(fù)制的跡象。該患者也是迄今為止實(shí)現(xiàn)艾滋病治愈的年紀(jì)最大的患者。

今年2月，英國《自然·醫(yī)學(xué)》月刊報(bào)道了第五名被治愈的艾滋病患者。這名53歲的男性艾滋病患者在2011年1月被診斷患上了急性髓系白血病，2013年，他在德國杜塞爾多夫大學(xué)醫(yī)院接受骨髓移植，使用的造血干細(xì)胞來自一名女性捐贈(zèng)者。這名獲稱“杜塞爾多夫病人”的艾滋病患者約10年前接受干細(xì)胞移植，停止抗艾藥物4年后體內(nèi)未再檢測到活躍的艾滋病病毒。

▎圖/2019年9月11日，鄧宏魁等人合作在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了題為“以基因編輯技術(shù)之長，補(bǔ)‘柏林病人’之短”的研究，報(bào)道了首例利用第三代基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9在HSPCs（造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞）中編輯CCR5基因，并成功移植到一名同時(shí)患有HIV和急性淋巴細(xì)胞白血病的27歲男性患者案例。研究結(jié)果顯示，基因編輯后的造血干細(xì)胞移植治療使患者的急性淋巴白血病得到完全緩解，攜帶CCR5突變的供體細(xì)胞能夠在受體體內(nèi)長期存活已達(dá)19個(gè)月，初步探索了該方法的可行性和安全性。CCR5是艾滋病病毒攻擊人體的一個(gè)主要切入點(diǎn)。研究人員認(rèn)為，通過干細(xì)胞移植將免疫細(xì)胞置換為沒有CCR5受體的細(xì)胞，可能是停止藥物治療后患者體內(nèi)艾滋病病毒沒有反彈的原因。能否在更多的艾滋病人中推廣這一治療方法？這些被治愈的艾滋病患者有一個(gè)重要的共同點(diǎn)，感染艾滋病時(shí)，又罹患癌癥，并且大部分是白血病。這意味著，如果推廣這些治療方法，可能需要艾滋病人同時(shí)還是一個(gè)癌癥患者。同時(shí)還需要找到CCR5基因突變的配型。這些年來，世界范圍內(nèi)研究人員對其他多名患者也開展過類似嘗試，但都未獲成功。骨髓移植還是一種高風(fēng)險(xiǎn)臨床操作，即使在現(xiàn)代已經(jīng)高度優(yōu)化的骨髓移植過程中，實(shí)施造血干細(xì)胞移植本身仍具有15%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)并不是所有CCR5Δ32/Δ32 造血干細(xì)胞移植都能獲得治愈。今年二月，伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校( UIC )曾報(bào)道了一例CCR5Δ32/Δ32干細(xì)胞移植后患者停藥2個(gè)月后病毒快速反彈，治療失敗的病例。

因此，極高風(fēng)險(xiǎn)的CCR5Δ32/Δ32 HSCT（造血干細(xì)胞）移植并不是治愈HIV的最好方法。相信今后的HIV治愈病例會(huì)不斷出現(xiàn)。但應(yīng)用到更為廣泛的艾滋病人群體，則仍需要更多的研究。